Prognóza sarkomů, stádia, příznaky a léčba

Obecné informace o Ewing Sarcoma

• Ewingův sarkom je typ nádoru, který se tvoří v kosti nebo měkké tkáni.
• Mezi příznaky a příznaky Ewingova sarkomu patří otok a bolest blízko nádoru.
• Testy, které zkoumají kost a měkkou tkáň, se používají k diagnostice a stadiu Ewingova sarkomu.
• Biopsie se provádí k diagnostice Ewingova sarkomu.
• Určité faktory ovlivňují prognózu (pravděpodobnost zotavení).

Ewing sarkom je typ nádoru, který se tvoří v kostech nebo měkkých tkáních.

Ewingův sarkom je typ nádoru, který se tvoří z určitého druhu buňky v kosti nebo měkké tkáni. Ewing sarkom se nachází v kostech nohou, paží, nohou, rukou, hrudníku, pánvi, páteři nebo lebce. Ewingův sarkom lze také nalézt v měkké tkáni trupu, paží, nohou, hlavě a krku, břišní dutině nebo jiných oblastech.

Ewingův sarkom je nejčastější u adolescentů a mladých dospělých.

Ewingův sarkom se také nazývá periferní primitivní neuroektodermální nádor, Askinův nádor (Ewingův sarkom hrudní stěny), extraosseózní Ewingův sarkom (Ewingův sarkom v jiné tkáni než kost) a rodina nádorů Ewingova sarkomu.

Příznaky a příznaky ewingového sarkomu zahrnují otok a bolest v blízkosti nádoru.

Tyto a další příznaky a příznaky mohou být způsobeny Ewingovým sarkomem nebo jinými stavy. Poraďte se se svým lékařem, pokud vaše dítě má některou z následujících možností:

• Bolest a / nebo otok, obvykle v pažích, nohou, hrudníku, zádech nebo pánvi.
• Kus (který se může cítit měkký a teplý) v pažích, nohách, hrudi nebo pánvi.
• Horečka bez známého důvodu.
• Kost, která se zlomí bez známého důvodu.

Testy, které zkoumají kostní a měkké tkáně, se používají k diagnostice a stadiu Ewing sarkomu.

Postupy, které vyfotují kosti a měkké tkáně a blízké oblasti, pomáhají diagnostikovat Ewingův sarkom a ukazují, jak daleko se rakovina rozšířila. Proces používaný ke zjištění, zda se rakovinné buňky rozšířily uvnitř a kolem kostí a měkkých tkání, se nazývá staging.

Aby bylo možné naplánovat léčbu, je důležité vědět, zda se rakovina nachází v oblasti, kde se poprvé vytvořila, nebo zda se rozšířila do jiných částí těla. Testy a postupy k detekci, diagnostice a stadiu Ewingova sarkomu se obvykle provádějí současně.

K diagnostice nebo stadiu Ewingova sarkomu lze použít následující testy a postupy:

• Fyzikální vyšetření a historie: Vyšetření těla ke kontrole obecných příznaků zdraví, včetně kontroly příznaků nemoci, jako jsou hrudky nebo cokoli jiného, ​​co se zdá neobvyklé. Bude také provedena historie zdravotních návyků pacienta a minulých nemocí a léčebných postupů.
• MRI (magnetická rezonance): Procedura, která používá magnet, rádiové vlny a počítač k vytvoření řady podrobných obrázků oblastí uvnitř těla, jako je oblast, kde se nádor vytvořil. Tento postup se také nazývá nukleární magnetická rezonance (NMRI).
• CT scan (CAT scan): Procedura, která vytváří řadu podrobných obrázků oblastí uvnitř těla, jako je oblast, kde se nádor vytvořil, nebo hrudníku, odebraných z různých úhlů. Obrázky jsou vytvářeny počítačem propojeným s rentgenovým strojem. Barvivo může být injikováno do žíly nebo spolknuto, aby pomohlo orgánům nebo tkáním jasněji se ukázat. Tento postup se také nazývá počítačová tomografie, počítačová tomografie nebo počítačová axiální tomografie.
• PET sken (sken pozitronové emisní tomografie): Postup k nalezení maligních nádorových buněk v těle. Do žíly se vstříkne malé množství radioaktivní glukózy (cukru). PET skener se otáčí kolem těla a vytváří obrázek, kde se v těle používá glukóza. Maligní nádorové buňky jsou na obrázku jasnější, protože jsou aktivnější a přijímají více glukózy než normální buňky. PET sken a CT sken jsou často prováděny současně. Pokud existuje nějaká rakovina, zvyšuje se šance, že bude nalezena.
• Kostní sken: Procedura ke kontrole, zda se v kosti nacházejí rychle se dělící buňky, například rakovinné buňky. Velmi malé množství radioaktivního materiálu se vstřikuje do žíly a putuje krevním řečištěm. Radioaktivní materiál se shromažďuje v kostech s rakovinou a je detekován skenerem.
• Aspirace a biopsie kostní dřeně: Odstranění kostní dřeně a malého kousku kosti vložením duté jehly do kyčelní kosti. Vzorky jsou odebrány z obou hipbonů. Patolog prohlíží kostní dřeň a kost pod mikroskopem, aby zjistil, zda se rakovina rozšířila.
• X-ray: X-ray je druh energetického paprsku, který může procházet tělem a na film a vytváří obraz oblastí uvnitř těla, jako je hrudník nebo oblast, kde se nádor vytvořil.
• Kompletní krevní obraz (CBC): Postup, při kterém se odebírá vzorek krve a kontroluje se, zda:
  • Počet červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček.
  • Množství hemoglobinu (bílkoviny, která nese kyslík) v červených krvinkách.
  • Část vzorku krve tvořená z červených krvinek.
• Studie chemie krve: Postup, při kterém se kontroluje vzorek krve k měření množství určitých látek, jako je laktát dehydrogenáza (LDH), uvolňovaných do krve orgány a tkáně v těle. Nezvyklé (vyšší nebo nižší než normální) množství látky může být příznakem nemoci.

Biopsie je dokončena k diagnostice Ewingova sarkomu.

Vzorky tkáně jsou odebírány během biopsie, takže je může patolog prohlížet pod mikroskopem, aby zkontroloval známky rakoviny. Je užitečné, pokud se biopsie provádí ve stejném centru, kde bude léčba poskytována.

• Biopsie jehly: V případě jehlové biopsie se tkáň odstraní pomocí jehly. Tento typ jehlové biopsie může být proveden, pokud je možné odebrat vzorky tkáně dostatečně velké, aby byly použity pro testování.
• Incizní biopsie: V případě incizní biopsie se vzorek tkáně odstraní řezem v kůži.
• Excisional biopsy: Odstranění celé hrudky nebo oblasti tkáně, která nevypadá normálně.

Specialisté (patolog, radiační onkolog a chirurg), kteří budou pacienta léčit, obvykle pracují společně na tom, kam umístit jehlu nebo provést biopsický řez. Děje se tak, aby biopsie neovlivnila pozdější léčbu, jako je chirurgický zákrok na odstranění nádoru nebo radiační terapii.

Pokud existuje šance, že se rakovina rozšířila do blízkých lymfatických uzlin, může být jedna nebo více lymfatických uzlin odstraněna a zkontrolována na známky rakoviny.

Na odebrané tkáni lze provést následující testy:

• Cytogenetická analýza: laboratorní test, při kterém jsou buňky ve vzorku tkáně prohlíženy pod mikroskopem, aby se zjistily určité změny v chromozomech.
• Imunohistochemie: Test, který používá protilátky ke kontrole určitých antigenů ve vzorku tkáně. Protilátka je obvykle spojena s radioaktivní látkou nebo barvivem, které způsobuje, že se tkáň rozsvítí pod mikroskopem. Tento typ testu lze použít ke zjištění rozdílu mezi různými typy rakoviny.
• Průtoková cytometrie: laboratorní test, který měří počet buněk ve vzorku, procento živých buněk ve vzorku a určité vlastnosti buněk, jako je velikost, tvar a přítomnost nádorových markerů na buněčném povrchu. Buňky jsou obarveny barvivem citlivým na světlo, umístěny do tekutiny a vedeny v proudu před laserem nebo jiným typem světla. Měření je založeno na tom, jak barvivo citlivé na světlo reaguje na světlo.

Určité faktory ovlivňují prognózu (šance na zotavení).

Faktory, které ovlivňují prognózu (pravděpodobnost zotavení), se před léčbou a po léčbě liší.

Před léčbou závisí prognóza na:

• Zda se nádor rozšířil do lymfatických uzlin nebo do vzdálených částí těla.
• Kde v těle začal nádor.
• Zda se nádor vytvořil v kosti nebo v měkké tkáni.
• Jak velký je nádor, když je diagnostikován.
• Zda je hladina LDH v krvi vyšší, než je obvyklé.
• Zda má nádor určité genové změny.
• Zda je dítě mladší než 15 let.
• Pohlaví pacienta.
• Zda dítě mělo léčbu na jinou rakovinu před Ewingovým sarkomem.
• Zda byl nádor právě diagnostikován nebo se znovu objevil (vraťte se).

Po léčbě je prognóza ovlivněna:

• Zda byl nádor zcela odstraněn chirurgicky.
• Zda nádor reaguje na chemoterapii nebo radiační terapii.

Pokud se rakovina znovu objeví po počáteční léčbě, prognóza závisí na:

• Zda se rakovina vrátila více než dva roky po počáteční léčbě.
• Kde v těle se nádor vrátil.
• Typ poskytnutého počátečního ošetření.

Výsledky diagnostických a fázových testů se používají ke zjištění, zda se rakovinné buňky rozšířily.

Proces používaný ke zjištění, zda se rakovina rozšířila z místa, kde začala do jiných částí těla, se nazývá staging. Pro Ewingův sarkom neexistuje standardní stagingový systém. Výsledky testů a postupů prováděných k diagnostice a stadiu Ewingova sarkomu se používají k seskupení nádorů do lokalizovaných nebo metastazujících.

Ewingův sarkom je popsán na základě toho, zda se rakovina rozšířila z kosti nebo měkké tkáně, ve které rakovina začala.

Ewingův sarkom je popisován jako lokalizovaný nebo metastazující.

Lokalizovaný Ewingův sarkom

Rakovina se nachází v kosti nebo měkké tkáni, ve které začala a mohla se rozšířit do okolní tkáně, včetně blízkých lymfatických uzlin.

Metastatický Ewingův sarkom

Rakovina se rozšířila z kosti nebo měkké tkáně, ve které začala do dalších částí těla. U tumoru kosti Ewing se rakovina nejčastěji šíří do plic, dalších kostí a kostní dřeně.

V těle se šíří tři způsoby rakoviny.

Rakovina se může šířit tkání, lymfatického systému a krve:

• Tkáň. Rakovina se šíří od místa, kde začala růstem do okolních oblastí.
• Lymfatický systém. Rakovina se šíří od místa, kde se začala dostat do lymfatického systému. Rakovina prochází lymfatickými cévami do jiných částí těla.
• Krev. Rakovina se šíří od místa, kde se začala dostat do krve. Rakovina prochází krevními cévami do jiných částí těla.

Rakovina se může rozšířit z místa, kde začala do dalších částí těla.

Když se rakovina šíří do jiné části těla, nazývá se metastáza. Rakovinové buňky se odtrhávají od místa, kde začaly (primární nádor) a cestují lymfatickým systémem nebo krví.

• Lymfatický systém. Rakovina se dostane do lymfatického systému, prochází lymfatickými cévami a tvoří nádor (metastatický nádor) v jiné části těla.
• Krev. Rakovina se dostává do krve, prochází krevními cévami a tvoří nádor (metastatický nádor) v jiné části těla.

Metastatický nádor je stejný typ rakoviny jako primární nádor. Například, pokud se Ewingův sarkom šíří do plic, rakovinné buňky v plicích jsou ve skutečnosti buňky Ewingova sarkomu. Nemoc je metastatický Ewingův sarkom, nikoli rakovina plic.

Opakující se Ewingův sarkom

Recidivující Ewingův sarkom je rakovina, která se po léčbě znovu objevila (vrátila). Rakovina se může vrátit do tkání, kde poprvé začala, nebo v jiné části těla.

Existují různé typy léčby dětí s Ewingovým sarkomem.

Pro děti se sarkomem Ewing jsou k dispozici různé typy ošetření. Některé léčby jsou standardní (v současnosti používaná léčba) a některé jsou testovány v klinických studiích. Léčebná klinická studie je výzkumná studie, jejímž cílem je zlepšit stávající léčbu nebo získat informace o nové léčbě pacientů s rakovinou. Pokud klinické studie ukážou, že nová léčba je lepší než standardní léčba, nová léčba se může stát standardní léčbou.

Protože rakovina u dětí je vzácná, je třeba zvážit účast v klinickém hodnocení. Některé klinické studie jsou otevřené pouze pro pacienty, kteří nezačali léčbu.

Děti se sarkomem by měly mít léčbu naplánovanou týmem poskytovatelů zdravotní péče, kteří jsou odborníky na léčbu rakoviny u dětí.

Na léčbu dohlíží dětský onkolog, lékař, který se specializuje na léčbu dětí s rakovinou. Pediatrický onkolog pracuje s dalšími poskytovateli zdravotní péče, kteří jsou odborníky na léčbu dětí s Ewingovým sarkomem a specializují se na určité oblasti medicíny. Mezi ně mohou patřit následující odborníci:

• Dětský lékař.
• Chirurgický onkolog nebo ortopedický onkolog.
• Radiační onkolog.
• Pediatrická sestra specialista.
• Sociální pracovník.
• Rehabilitační specialista.
• Psycholog.

Léčba Ewing sarkomu může způsobit nežádoucí účinky.

Vedlejší účinky léčby rakoviny, které začínají po léčbě a trvají měsíce nebo roky, se nazývají pozdní účinky. Pozdní účinky léčby rakoviny mohou zahrnovat následující:

• Fyzikální problémy.
• Změny nálady, pocitů, myšlení, učení nebo paměti.
• Druhé druhy rakoviny (nové typy rakoviny). U pacientů léčených pro Ewingův sarkom existuje zvýšené riziko akutní myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu. Existuje také zvýšené riziko sarkomu v oblasti ošetřené radiační terapií.

Některé pozdní účinky mohou být léčeny nebo kontrolovány. Je důležité mluvit s lékaři vašeho dítěte o účincích léčby rakoviny na vaše dítě.

Používá se pět typů standardního ošetření:

Chemoterapie

Chemoterapie je léčba rakoviny, která používá léky k zastavení růstu rakovinných buněk, buď zabíjením buněk, nebo jejich zastavením v dělení. Když je chemoterapie užívána ústy nebo injikována do žíly nebo svalu, léky vstupují do krevního řečiště a mohou dosáhnout rakovinných buněk v celém těle (systémová chemoterapie). Když je chemoterapie umístěna přímo do mozkomíšního moku, orgánu nebo do tělesné dutiny, jako je břicho, ovlivňují drogy hlavně rakovinné buňky v těchto oblastech (regionální chemoterapie). Kombinovaná chemoterapie je léčba pomocí více než jednoho protirakovinového léčiva.

Systémová chemoterapie je součástí léčby všech pacientů s Ewingovými nádory. Je to často první léčba, která trvá a trvá přibližně 6 až 12 měsíců. Chemoterapie se často používá ke zmenšení nádoru před chirurgickým zákrokem nebo radiační terapií a k zabití nádorových buněk, které se mohly rozšířit do jiných částí těla.

Radiační terapie

Radiační terapie je léčba rakoviny, která využívá rentgenové paprsky s vysokou energií nebo jiné typy záření k ničení rakovinných buněk nebo k jejich zastavení v růstu. Existují dva typy radiační terapie:

• Externí radiační terapie používá stroj mimo tělo k vyslání záření směrem k rakovině.
• Vnitřní radiační terapie používá radioaktivní látku uzavřenou v jehelách, semenech, drátech nebo katétrech, které jsou umístěny přímo do nebo blízko rakoviny.

K léčbě Ewingova sarkomu se používá externí radiační terapie.

Radiační terapie se používá, když nádor nelze odstranit chirurgicky nebo když chirurgický zákrok k odstranění nádoru ovlivní důležité tělesné funkce nebo způsob, jakým bude dítě vypadat. Může být použit ke zmenšení nádoru a ke snížení množství tkáně, která musí být během chirurgického zákroku odstraněna. Může být také použit k léčbě jakéhokoli nádoru, který zůstane po operaci, a nádorů, které se rozšířily do jiných částí těla.

Chirurgická operace

Chirurgie se obvykle provádí k odstranění rakoviny, která zůstává po chemoterapii nebo radiační terapii. Je-li to možné, je celý nádor odstraněn chirurgicky. Tkáně a kosti, které jsou odstraněny, mohou být nahrazeny štěpem, který používá tkáň a kosti odebrané z jiné části těla pacienta nebo dárce. Někdy se používá implantát, například umělá kost.

I když lékař odstraní veškerou rakovinu, která je vidět v době operace, může být po operaci podána chemoterapie nebo radioterapie, aby se zabily všechny zbývající rakovinné buňky. Chemoterapie nebo radioterapie podaná po operaci ke snížení rizika, že se rakovina vrátí, se nazývá adjuvantní terapie.

Cílená terapie

Cílená terapie je druh léčby, který využívá drogy nebo jiné látky k identifikaci a napadení specifických rakovinných buněk, aniž by poškodil normální buňky.

Monoklonální protilátková terapie je typ cílené terapie používané při léčbě recidivujícího Ewingova sarkomu. Je studován pro léčbu metastatického Ewingova sarkomu. Monoklonální protilátky jsou vyráběny v laboratoři z jediného typu buňky imunitního systému. Tyto protilátky mohou identifikovat látky na rakovinných buňkách nebo normální látky, které mohou pomoci rakovinovým buňkám růst. Protilátky se připojují k látkám a zabíjejí rakovinné buňky, blokují jejich růst nebo brání jejich šíření. Monoklonální protilátky se podávají infuzí. Mohou být použity samostatně nebo k přenosu léků, toxinů nebo radioaktivního materiálu přímo do rakovinných buněk.

Studují se nové typy cílené terapie.

• Inhibice kinázové terapie je dalším typem cílené terapie. Inhibitory kinázy jsou léčiva, která blokují protein potřebný pro dělení rakovinných buněk. Jsou studovány v léčbě recidivujícího Ewingova sarkomu.
• Inhibiční léčba PARP je dalším typem cílené terapie. Inhibitory PARP jsou léčiva, která blokují opravu DNA a mohou způsobit smrt rakovinných buněk. Jsou studovány v léčbě recidivujícího Ewingova sarkomu.

Vysokodávková chemoterapie se záchranou kmenových buněk

Vysokodávková chemoterapie se záchranou kmenových buněk je způsob, jak podávat vysoké dávky chemoterapie k léčbě Ewingova sarkomu a poté nahradit buňky vytvářející krev zničené léčbou rakoviny. Kmenové buňky (nezralé krvinky) jsou odstraněny z krve nebo kostní dřeně pacienta a jsou zmrazeny a uloženy. Po dokončení chemoterapie se uložené kmenové buňky rozmrazí a vrátí pacientovi infuzí. Tyto reinfúzované kmenové buňky rostou (a obnovují) krevní buňky těla. Chemoterapie se záchranou kmenových buněk se používá k léčbě recidivujícího Ewingova sarkomu.

V klinických pokusech se testují nové typy léčby.

Tato souhrnná část popisuje léčbu, která je studována v klinických studiích. Nemusí zmínit každou novou studovanou léčbu.

Léčba T-buněk chimérickým antigenovým receptorem (CAR)

CAR T-buněčná terapie je typ imunoterapie, která mění pacientovy T-buňky (typ buňky imunitního systému), takže budou útočit na určité proteiny na povrchu rakovinných buněk. T buňky se odebírají od pacienta a v laboratoři se k jejich povrchu přidávají speciální receptory. Změněné buňky se nazývají T buňky chimérického antigenového receptoru (CAR). CAR T buňky jsou pěstovány v laboratoři a podány pacientovi infuzí. CAR T buňky se množí v krvi pacienta a útočí na rakovinné buňky. Léčba T-buněčných terapií CAR se zkoumá při léčbě Ewingova sarkomu, který se opakoval.

Pacienti mohou chtít přemýšlet o účasti v klinické zkoušce.

U některých pacientů může být účast na klinickém hodnocení tou nejlepší volbou léčby. Klinické studie jsou součástí procesu výzkumu rakoviny. Provádějí se klinické zkoušky, aby se zjistilo, zda jsou nové způsoby léčby rakoviny bezpečné a účinné nebo lepší než standardní léčba.

Mnoho dnešních standardních léčebných postupů pro rakovinu je založeno na dřívějších klinických studiích. Pacienti, kteří se účastní klinického hodnocení, mohou dostávat standardní léčbu nebo být mezi prvními, kteří dostanou novou léčbu.

Pacienti, kteří se účastní klinických studií, také pomáhají zlepšit způsob léčby rakoviny v budoucnosti. I když klinické zkoušky nevedou k účinným novým léčbám, často odpovídají na důležité otázky a pomáhají posunout výzkum vpřed.

Pacienti mohou vstoupit do klinických hodnocení před, během nebo po zahájení léčby rakoviny.

Některé klinické studie zahrnují pouze pacienty, kteří dosud nebyli léčeni. Jiné studie testují léčbu pacientů, jejichž rakovina se nezlepšila. Existují také klinické studie, které testují nové způsoby, jak zabránit opakování rakoviny (návratu) nebo snížit vedlejší účinky léčby rakoviny.

Klinické zkoušky probíhají v mnoha částech země.

Mohou být zapotřebí následné testy.

Některé z testů, které byly provedeny za účelem diagnostiky rakoviny nebo zjištění stadia rakoviny, se mohou opakovat. Některé testy se budou opakovat, aby se zjistilo, jak léčba funguje. Rozhodnutí o tom, zda pokračovat, změnit nebo zastavit léčbu, může být založeno na výsledcích těchto testů.

Některé z testů budou pokračovat i po ukončení léčby. Výsledky těchto testů mohou ukázat, zda se stav vašeho dítěte změnil nebo zda se rakovina znovu objevila (vraťte se). Tyto testy se někdy nazývají následnými testy nebo kontrolami.

Lokalizovaný Ewing Sarcoma

Standardní léčby lokalizovaného Ewingova sarkomu zahrnují:

• Chemoterapie.
• Chirurgická a / nebo radiační terapie.

Tato ošetření a jejich pořadí závisí na následujících:

• Kde v těle začal nádor.
• Jak velký je nádor, když je diagnostikována rakovina.
• Zda byl nádor zcela odstraněn chirurgicky.
• Věk dítěte a obecné zdraví.
• Zda léčba ovlivní důležité funkce těla nebo způsob, jakým bude dítě vypadat.

Léčby, které se studují pro lokalizovaný Ewingův sarkom, zahrnují:

Vysokodávková chemoterapie se záchranou kmenových buněk.

Metastatic Ewing Sarcoma

Standardní léčby metastatického Ewingova sarkomu zahrnují:

• Chemoterapie.
• Chirurgická operace.
• Radiační terapie.

Tato ošetření a jejich pořadí závisí na následujících:

• Kde v těle začal nádor.
• Kde se nádor rozšířil.
• Jak velký je nádor.
• Zda léčba ovlivní důležité funkce těla nebo způsob, jakým bude dítě vypadat.
• Věk dítěte a obecné zdraví.

Léčby, které se studují pro metastatický Ewingův sarkom, zahrnují následující:

• Kombinovaná chemoterapie s cílenou terapií nebo bez ní. Radiační terapie je věnována oblastem kostí, kde se rakovina rozšířila.
• Vysokodávková chemoterapie se záchranou kmenových buněk.

Opakující se Ewingův sarkom

Neexistuje žádná standardní léčba recidivujícího Ewingova sarkomu, ale možnosti léčby mohou zahrnovat následující:

• Kombinovaná chemoterapie.
• Radiační terapie nádorů kostí, jako paliativní terapie ke zmírnění příznaků a zlepšení kvality života.
• Radiační terapie, po které může následovat chirurgický zákrok, aby se odstranily nádory, které se rozšířily do plic.
• Vysokodávková chemoterapie se záchranou kmenových buněk.
• Cílená terapie monoklonální protilátkou.

Tato ošetření a jejich pořadí závisí na následujících:

• Kde v těle se nádor vrátil.
• Počáteční léčba poskytnuta.

Možnosti léčby, které se zkoumají u recidivujícího Ewingova sarkomu, zahrnují následující:

• Kontrola vzorku nádoru pacienta na určité genové změny. Typ cílené terapie, která bude podávána pacientovi, závisí na typu genové změny.
• Cílená terapie monoklonální protilátkou.
• Terapie T-buněk chimérickým antigenovým receptorem (CAR).
• Cílená terapie inhibitorem PARP a chemoterapie.