Strava primární biliární cirhózy (pbc) a délka života

Co bych měl vědět o primární biliární cirhóze (PBC)?

Jaká je lékařská definice primární biliární cirhózy (PBC)?

• Primární biliární cirhóza (PBC) je chronické (dlouhodobé) onemocnění charakterizované progresivním zánětem a ničením malých žlučovodů v játrech.

Co jsou žlučovody a co dělají?

• Žlučovody jsou malé zkumavky, které transportují žluč z jater do větších jaterních kanálů a do žlučníku, kde je žluč uložena až do doby, kdy jí člověk sníst. Žluč je poté uvolněna z žlučníku společným žlučovodem do tenkého střeva, kde rozkládá jídlo pro absorpci. Živiny jsou pak absorbovány do tenkého střeva pro použití tělem.
• Instalatérský systém začíná v játrech velmi malými trubkami ráže, které se připojují k stále větším kanálům ráže, jako strom, ve kterém se větvičky připojují k malým větvím, které se připojují k větším větvím. Ve skutečnosti je tento systém často označován jako biliární strom. Velké pravé a levé žlučovody, stále v játrech, se spojují s ještě větším společným žlučovodem, který vede mimo játra do tenkého střeva těsně za žaludkem. Společný žlučovod spojuje cystický kanál s žlučníkem.
• Žlučník je hruškovitý, expandovatelný, vakovitý orgán v žlučovém systému. Větvící žlučovody procházejí skrz speciální tkáň v játrech, nazývanou portální trakty, které fungují jako potrubí pro kanály. Ve skutečnosti větvící portálové trakty obsahující žlučovody také obsahují krevní cévy, které vstupují a opouštějí játra.
• Žlučovody nesou žluč, tekutinu, která je produkována játrovými buňkami (hepatocyty) a modifikována žlučovými obložkovými (epiteliálními) buňkami, když protéká kanálky do tenkého střeva.
• Žluč obsahuje látky potřebné pro trávení a vstřebávání tuků nazývané žlučové kyseliny, jakož i další sloučeniny, které jsou odpadními produkty, jako je pigment bilirubin. (Bilirubin je žlutooranžová sloučenina produkovaná rozpadem hemoglobinu ze starých červených krvinek.)
• Žluč je uložena ve žlučníku mezi jídly a vypuštěna do tenkého střeva během trávení jídel.

Jaké jsou počáteční známky PBC?

• Zánět v PBC začíná v jaterních portálních traktech a zahrnuje malé žlučovody v těchto oblastech. Zničení malých žlučovodů blokuje normální tok žluči do střeva. Lékařským termínem pro snížený tok žluči je cholestáza. (Chole znamená žluč a stáza znamená selhání nebo snížení průtoku.)
• Cholestáza je velmi důležitým aspektem tohoto onemocnění. Protože zánět stále ničí více těchto žlučovodů, šíří se a ničí nedaleké jaterní buňky (hepatocyty). Jak zánětlivé ničení hepatocytů pokračuje, tvoří se jizvová tkáň (fibróza) a šíří se skrz oblasti ničení.
• Kombinované účinky progresivního zánětu, zjizvení a toxicity žluči uvězněné v hepatocytech (jaterních buňkách) kulminují cirhózou. Cirhóza je definována jako stádium nemoci, kdy dochází k rozsáhlému zjizvení jater a klastrů (uzlíků) hepatocytů, které se uvnitř jizev reprodukují (regenerují).
• Protože cirhóza se vyskytuje pouze v pozdějším stadiu PBC, název primární biliární cirhóza je ve skutečnosti pro pacienty v dřívějších stádiích nemoci nesprávným jménem. Technicky správnější a těžkopádnější termín pro PBC, chronická nezhoubná destruktivní cholangitida, však nikdy nebyl široce používán a je nepravděpodobné, že by PBC nahradil.

Výskyt primární biliární cirhózy

PBC je nemoc, která nepřiměřeně postihuje ženy, s 10 ženami na každého muže s touto chorobou. Je to také nemoc dospělosti, která byla v dětství poněkud zvědavá. Diagnóza se nejčastěji provádí u žen středního věku ve věku mezi 30 a 60 lety. PBC je považováno za neobvyklé onemocnění, ale není vzácné. Studie ukazují, že počet lidí s PBC v daném čase (označovaný jako prevalence onemocnění) se pohybuje v rozmezí od 19 do 251 na milion obyvatel v různých zemích. Pokud jsou tato čísla upravena, aby se vykompenzovala skutečnost, že PBC se vyskytuje pouze u dospělých a že 90% postižených jednotlivců jsou ženy, pak je vypočtená prevalence přibližně 25 až 335 na milion žen a 2, 8 až 37 na milion mužů.

Největší a nejlepší dlouhodobé studie PBC byly provedeny v severní Anglii. Jejich zjištění naznačují, že počet nových případů PBC v průběhu času (označovaných jako výskyt nemoci) se neustále zvyšoval ze 16 na milion obyvatel v roce 1976 na 251 na milion v roce 1994. Bohužel nebyly provedeny žádné podobné studie jinde k ověření nebo vyvrátit přesvědčení, že incidence a prevalence PBC celosvětově roste.

Jedna komplexní studie provedená na severu Anglie v letech 1987 až 1994 byla navržena konkrétně k nalezení lidí s PBC. Pomocí přísných kritérií pro diagnostiku PBC identifikovali celkem 770 pacientů. Z toho byl počet nově diagnostikovaných osob s PBC během těchto 7 let 468. Kliničtí vědci, kteří se zajímali o PBC, provedli rozsáhlé epidemiologické (příčinné a distribuční) studie PBC za téměř 20 let v téže zeměpisné oblasti. Takové soustředěné zaměření úsilí silně podporuje názor, že zjevný nárůst počtu lidí s PBC je skutečně skutečným nárůstem.

Jaké jsou příznaky primární biliární cirhózy?

Příznaky a fyzické příznaky (nálezy) u jedinců s PBC lze rozdělit na tyto projevy kvůli:

• PBC sám
• Komplikace cirhózy v PBC
• Nemoci často spojené s PBC

Mnohočetné příznaky a symptomy (projevy) primární biliární cirhózy, s ní spojená onemocnění a komplikace cirhózy

Primární biliární cirhóza	Přidružené nemoci	Komplikace cirhózy
Únava	Dysfunkce štítné žlázy	Edém a ascites
Svědění	Syndrom Sicca	Krvácení z varixů
Metabolické onemocnění kostí	Raynaudův fenomén	Jaterní encefalopatie
Xantomy	Scleroderma	Hypersplenismus
Absorpce tuků a vitamínů	Revmatoidní artritida	Hepatocelulární karcinom
Žloutenka	Celiakie
Hyperpigmentace	Zánětlivé onemocnění střev
	Infekce močových cest

Jednotlivci s PBC však velmi často nemají žádné příznaky. Ve velké studii 770 pacientů s PBC v severní Anglii nemělo 56% v době diagnózy žádné příznaky .

Jaké jsou rizikové faktory pro primární biliární cirhózu?

Identifikace rizikových faktorů pro rozvoj PBC by měla být důležitou prioritou, ale v této oblasti je překvapivě málo provedeno. Průzkum z roku 2002 použil otázky z celostátního průzkumu zdraví a výživy americké vlády. Tento průzkum porovnával odpovědi 199 pacientů s PBC s odpověďmi 171 sourozenců a 141 přátel pacientů. Jak se očekávalo, pacienty s PBC byly převážně ženy (10 až 1 ženy na muže) a průměrný věk byl 53 let.

Pacienti uvedli, že měli vysokou frekvenci jiných autoimunitních onemocnění, včetně syndromu sicca u 17, 4% a Raynaudova jevu u 12, 5%. Je zajímavé, že 6% uvedlo, že alespoň jeden další člen rodiny měl PBC. Statistická analýza ukázala, že rizika rozvoje PBC u pacientů ve srovnání s přáteli jako kontrolami byla:

• O 492% více za to, že měl jiné autoimunitní choroby
• O 204% více za to, že kouřil cigarety
• O 186% více za to, že měl tonzilektomii
• O 212% více u žen za to, že prodělaly infekce močových cest nebo vaginální infekce.

Podobná zvýšená rizika byla zjištěna u pacientů s PBC, když byli ve srovnání se sourozenci bez PBC.

Co způsobuje primární biliární cirhózu?

Příčina PBC zůstává nejasná. Současné informace naznačují, že příčina může zahrnovat autoimunitu, infekci nebo genetickou (dědičnou) predispozici, ať už samostatně nebo v určité kombinaci. Úplné pochopení příčiny PBC bude vyžadovat dva typy informací. Jednou, označovanou jako etiologie, je identifikace iniciačních (spouštěcích) událostí. Druhým, označovaným jako patogeneze, je objev způsobů (mechanismů), kterými spouštěcí události vedou k zánětlivé destrukci žlučovodů a hepatocytů. Bohužel, etiologie ani patogeneze PBC dosud nebyla definována.

Následující témata se týkají příčiny PBC:

• Jaká je role autoimunity?
• Co jsou to antimitochondriální protilátky (AMA)?
• Reaguje AMA na žlučovody?
• Co způsobuje destrukci žlučovodů v PBC?
• Jaká je role infekce?
• Jaká je role genetiky?

Jaká je role autoimunity?

Většina odborníků považuje PBC za autoimunitní onemocnění, což je nemoc, ke které dochází, když jsou tkáně těla napadeny vlastním imunitním (obranným) systémem. ( Auto znamená sebe .) Diabetes 1. typu je jedním z příkladů autoimunitního onemocnění, při kterém nějaký typ přechodné infekce (ten, který později zmizí) vyvolává imunitní reakci u vnímavé (geneticky predisponované) osoby. Tato konkrétní imunitní reakce u diabetu selektivně ničí buňky ve slinivce břišní, které produkují inzulín.

Navzdory silným důkazům podporujícím koncept, že PBC je rovněž autoimunitní onemocnění, některé rysy PBC nejsou charakteristické pro autoimunitu. Například všechna další autoimunitní onemocnění se vyskytují jak u dětí, tak u dospělých, zatímco, jak již bylo uvedeno, PBC nebyla v dětství nikdy diagnostikována. PBC a jiná autoimunitní onemocnění jsou však spojena s protilátkami (malé proteiny nalezené v krvi a tělesné sekrece), které reagují s vlastními bílkovinami těla, které jsou označovány jako autoantigeny .

Srovnání mezi primární biliární cirhózou a klasickými autoimunitními chorobami

Vlastnosti	Primární biliární cirhóza	Klasická autoimunita
Převážně ženy	Ano	Ano
Věk při diagnóze	Jen dospělí	Děti a dospělí
Autoprotilátky	Ano	Ano
Antigeny byly rozpoznány pomocí autoprotilátek	Omezeno (málo)	Rozmanité (mnoho
HLA (Lidský lymfocyt) Antigen) sdružení	Slabý	Silný
Asociace s ostatními autoimunitní onemocnění	Ano	Ano
Reakce na drogy potlačit imunitní systém	Chudý	Dobrý

Specifické typy bílých krvinek zvané B-lymfocyty vytvářejí protilátky. Protilátky rozpoznávají specifické proteinové cíle zvané antigeny (látky, které jsou schopné vyvolat produkci protilátek.) Abychom usnadnili naši diskusi o autoimunitě, podívejme se nejprve, co se stane v běžnějším typu imunity . K vytvoření tohoto obvyklého typu imunity vyžaduje nové nebo cizí antigeny. Vakcíny, infekční organismy (jako jsou viry nebo bakterie) nebo chirurgicky transplantované tkáně obsahují takové cizí antigeny. Například, když je člověk poprvé očkován, aby zabránil tetanu, je tato osoba nově vystavena tetanovým proteinům, což jsou cizí antigeny. Co se stane potom?

Za prvé, specializované buňky v tkáních těla přijímají a tráví tetanové proteiny. Potom jsou proteinové fragmenty navázány na speciální molekuly nazývané HLA molekuly, které jsou produkovány komplexem HLA. (HLA je zkratka pro H uman L eukocyte A ntigen). HLA komplex je skupina zděděných genů lokalizovaných na chromozomu 6. Molekuly HLA řídí imunitní odpověď člověka. Dále se proteinové (antigenové) fragmenty vázané na HLA molekuly aktivovaly (aktivovaly nebo stimulovaly) specializované bílé krvinky zvané T-lymfocyty. T-lymfocyty se pak začnou množit (reprodukovat) a vylučovat chemické signály do svého prostředí.

Do obrázku také vstupuje jiný typ bílých krvinek, nazývaný B-lymfocyty. B-lymfocyty mají na svém povrchu molekuly, které se nazývají imunoglobuliny (Ig), které se mohou vázat přímo na nestrávené tetanové antigeny. Imunoglobuliny jsou nezbytnou součástí imunitního systému těla a jsou to protilátky, které se váží na cizí látky, jako jsou bakterie, a pomáhají je ničit. Tato vazba aktivuje B-lymfocyty, to znamená, že je připraví na akci. Mezitím výše uvedené sekretované chemikálie aktivovaných T-lymfocytů poskytují pomocný signál pro B-lymfocyty. Tento signál říká B-lymfocytům, aby začaly vylučovat imunoglobuliny (specifické protilátky), které přesně rozpoznávají stimulační tetanový antigen.

Pointa je, že protilátky, které specificky vážou a inaktivují proteiny tetanu, brání imunizovanému člověku v rozvoji tetanu. A co víc, jak T-, tak B-lymfocyty sídlí v těle jako paměťové buňky. To znamená, že si mohou pamatovat, že generují zvýšená množství protilátek proti tetanovým antigenům, kdykoli má osoba očkovací dávku vakcíny. To je to, co se děje při běžném typu imunity.

Naproti tomu v autoimunitě autoprotilátky produkované B-lymfocyty reagují spíše proti vlastním nebo auto antigenům než proti cizím antigenům. V této reakci aktivované B-lymfocyty stále vyžadují pomoc od chemikálií vylučovaných aktivovanými T-lymfocyty. Přestože je lidský imunitní systém schopen rozeznat téměř nekonečný počet antigenů, normálně nerozeznává autoantigeny ani na ně neodpovídá. Očekávaná absence imunitních odpovědí proti sobě se nazývá tolerance.

U všech autoimunitních onemocnění, včetně PBC, se tolerance (nepřítomnost imunitní odpovědi) stává vadnou (je ztracena) pro autoantigeny rozpoznávané jak T-, tak B-lymfocyty. Jinými slovy, dochází k imunitní reakci na autoantigeny. A co víc, v autoimunitních onemocněních B-lymfocyty zpočátku produkují autoprotilátky, které rozpoznávají jeden autoantigen. Časem však B-lymfocyty produkují nové autoprotilátky, které rozpoznávají další autoantigeny, které jsou odlišné od původního autoantigenu. PBC je však jediným údajným autoimunitním onemocněním, u kterého se tato sekvence nevyskytuje. Jinými slovy, v PBC autoprotilátky rozpoznávají pouze počáteční autoantigen.

Co jsou to antimitochondriální protilátky (AMA)?

95% až 98% jedinců s PBC má v krvi autoprotilátky, které reagují s vnitřní výstelkou mitochondrií. Tyto autoprotilátky se nazývají antimitochondriální protilátky (AMA). Mitochondrie jsou energetické továrny přítomné ve všech našich buňkách, nejen buňky jater nebo žlučovodů. Mitochondrie používá kyslík nesený v krvi z plic jako palivo k výrobě energie. AMA se váže na proteinové antigeny, které jsou obsaženy v multienzymových komplexech (balíčcích enzymů) ve vnitřní výstelce mitochondrie. Multienzymové komplexy produkují klíčové chemické reakce nezbytné pro život. Tyto komplexy jsou označovány jako multienzym, protože jsou tvořeny více enzymatickými jednotkami.

AMA specificky reaguje proti složce tohoto multienzymového komplexu zvaného E2. V PBC AMA přednostně reaguje se složkou E2 jednoho z multienzymů, který se nazývá komplex pyruvátdehydrogenázy (PDC). V souladu s tím je antigen označen jako PDC-E2. Praktický význam toho všeho je, že antigen PDC-E2 se nyní používá, jak bude diskutováno níže, v diagnostickém testu pro detekci AMA. Antigen PDC-E2 je také označován jako M2, což je termín představený jako druhý mitochondriální antigen objevený vědci, kteří se zajímají o PBC.

Reaguje AMA na žlučovody?

Vzhledem k tomu, že žlučovody jsou hlavním cílem destrukce v PBC, byla položena otázka, zda AMA reaguje s epiteliální buněčnou výstelkou žlučovodů. Výzkumníci tedy připravili protilátky na PDC-E2. Jak se očekávalo, zjistili, že tyto protilátky se vázaly na mitochondrie v buňkách. Nedávné informace však naznačují, že tyto protilátky AMA se také vážou na PDC-E2, který leží mimo mitochondrie, ale uvnitř epiteliálních buněk lemujících žlučovody. Tyto buňky jsou ve skutečnosti hlavním cílem ničení v PBC.

Tato akumulace PDC-E2 v biliárních epiteliálních buňkách je pozorována výhradně v játrech pacientů s PBC, a nikoli v normálních játrech nebo v játrech od pacientů s jakýmkoli jiným typem onemocnění jater. Je zajímavé, že to bylo také pozorováno v játrech těch dvou až pěti procent pacientů s PBC, kteří nemají AMA ve své krvi (AMA-negativní PBC). Kromě toho bylo také zjištěno, že intenzivní vazba těchto protilátek na biliární epiteliální buňky je nejčasnější známkou recidivy PBC v transplantované játrech. (PBC je někdy léčena transplantací jater, o které se bude diskutovat později)

Tato pozorování vedla ke spekulacím, že protilátky skutečně reagovaly s antigenem z infekčního agens. Myšlenkou bylo, že infekční agens byl přítomen v biliárních epiteliálních buňkách pacientů s PBC a že agent mohl také infikovat biliární buňky transplantované jater. (Viz část níže o úloze infekce).

Co způsobuje destrukci žlučovodů v PBC?

AMA jsou nesmírně důležité jako diagnostické markery u pacientů s PBC. Přesto neexistuje důkaz, že AMA sama o sobě způsobuje destrukci biliárních epitelových buněk lemujících malé žlučovody. Zdá se, že ani přítomnost ani množství (titr) AMA v krvi nesouvisí se zánětlivou destrukcí žlučovodů. Imunizace zvířat antigenem PDC-E2 skutečně vede k produkci AMA bez poškození jater nebo žlučovodů (patologie).

Co tedy způsobuje zničení žlučovodů v PBC? Kontrola jaterních biopsií u jedinců s PBC naznačuje, že T-lymfocyty obklopují a napadají malé žlučovody. Zdá se tedy, že T-lymfocyty jsou odpovědné za smrt biliárních epiteliálních buněk lemujících kanály a za destrukci žlučových cest. T-lymfocyty schopné přímo usmrcovat cílové buňky (například biliární epiteliální buňky) se nazývají cytotoxické T-lymfocyty, což znamená, že tyto T-buňky jsou toxické pro cílové buňky. Ve skutečnosti byly v jaterních biopsiích pozorovány cytotoxické T-lymfocyty, aby napadly žlučovody a byly přítomny v oblastech, kde umírají biliární epiteliální buňky.

O jiných T-lymfocytech, které obklopují žlučovody, je známo, že produkují chemikálie, které mohou také způsobit smrt biliárních epiteliálních buněk. Některé z těchto chemikálií skutečně stimulují samotné biliární epiteliální buňky k vylučování malých proteinů, které přitahují více T-lymfocytů. Paradoxně by tedy tato reakce žlučových epiteliálních buněk mohla vést k ještě většímu poškození žlučovodů, v jakémsi začarovaném cyklu.

Nedávné studie T-lymfocytů izolovaných ze zanícených jater pacientů s PBC ukázaly, že tyto T-lymfocyty mohou ve skutečnosti zabíjet biliární epiteliální buňky. Navíc mnoho T-lymfocytů rozpoznávalo štěpené fragmenty PDC-E2. Tato pozorování naznačují možnost (hypotézu), že T-lymfocyty by mohly napadnout biliární epiteliální buňky, protože tyto buňky vykazují PDC-E2 antigeny v jejich HLA (Human Lymphocyte Antigen) molekulách, na které T lymfocyty reagují. Tuto hypotézu však nepodporují žádné přímé důkazy. Skutečností je, že skutečné antigeny na biliárních epiteliálních buňkách, které jsou rozpoznávány invazivními, destruktivními T-lymfocyty, musí být stanoveny. Biliární epiteliální buňky však obsahují molekuly, jako je například mezibuněčná adhezní molekula-1, které jsou potřebné pro to, aby aktivované T lymfocyty ulpěly na buňkách, které zabíjejí.

Jaká je role infekce?

Možnost, že PBC je způsobena infekcí virem, bakterií nebo houbou, vyvolala řadu studií. K dnešnímu dni žádný přesvědčivě neprokázal, že PBC je infekční onemocnění nebo dokonce že je vyvoláno samo-omezenou (neperzistentní) infekcí. Je zřejmé, že PBC není spojena s infekcí žádným ze známých virů hepatitidy. Kromě toho žádný z nových virů, které mohou způsobit onemocnění jater, nebyl nalezen preferenčně nebo výlučně u individuálních jedinců s PBC.

Vyšetřovatelé v současné době sledují vedení naznačující, že biliární epiteliální buňky jedinců s PBC mohou obsahovat infekční virus, který patří do třídy virů zvaných retroviry. (Virus lidské imunodeficience, HIV, je příkladem retroviru.) Tyto studie identifikovaly genetické fragmenty retroviru v biliárních epiteliálních buňkách lidí s PBC. Je však třeba dalšího výzkumu, aby bylo možné odpovědět na důležitou otázku, zda je PBC způsobena retrovirovou infekcí.

Možnost, že PBC je způsobena infekcí bakteriemi, přitahovala klinické výzkumníky po celá desetiletí. Vidíte, mitochondrie v buňkách savců byly během evoluce odvozeny z bakterií. Mnoho bakterií tedy obsahuje antigeny, které reagují s AMA nalezenou u jedinců s PBC. Některé z těchto bakterií byly kultivovány z moči jedinců s PBC, kteří mají opakující se infekce močových cest. Je zajímavé, že jak bylo uvedeno později, byla recidivující infekce močových cest rozpoznána jako rizikový faktor pro rozvoj PBC.

Tato asociace mezi infekcí močových cest a PBC vedla ke spekulacím, že bakteriální infekce může vyvolat imunitní odpověď, která se vyvinula v autoimunitní reakci. Ačkoli tato spekulace je věrohodná, v současné době neexistuje žádný přímý důkaz, že tato sekvence událostí se vyskytuje v PBC. Ve skutečnosti nyní existují molekulární techniky pro screening jater na přítomnost jakéhokoli typu bakterií. Dosud tyto druhy studií nezjistily žádné důkazy o chronické bakteriální infekci v PBC.

Další zajímavou možností je, že infekce virem, bakterií, houbou nebo parazitem by mohla zavést cizí proteiny, které napodobují proteinové antigeny mitochondrie. Imunitní odpověď proti těmto cizím proteinům by mohla vyvinout protilátky a T lymfocyty, které reagují s napodobenými vlastními proteiny, což vede k autoimunitě. Jinými slovy, imunitní systém těla reaguje na cizí proteiny, ale reaguje proti vlastním mitochondriálním proteinům. Tento jev se nazývá molekulární mimikry .

Jeden z nejlepších příkladů molekulární mimikry je u revmatické horečky. Tento stav je autoimunitní reakce zahrnující kůži, klouby a srdeční sval, která je způsobena imunitní odpovědí na streptokokovou bakteriální infekci. Nyní je reumatická horečka obvykle diagnostikována během několika týdnů po krku. Lékaři proto rozpoznali vztah mezi těmito dvěma událostmi (streptokoková infekce a revmatická horečka), než se pochopí molekulární mimikry. PBC je však obvykle jemnější stav, který nemusí být diagnostikován mnoho let. Pokud by tedy přechodná infekce měla vyvolat molekulární mimikrii v PBC, což by způsobilo autoimunitní reakci, mohl by být snadno vynechán vztah mezi infekcí a autoimunním onemocněním.

Jaká je role genetiky?

PBC není přenášena dědičností z rodičů s touto chorobou na jejich děti. PBC tedy není klasickým dědičným (genetickým) onemocněním, jako je například diabetes. Je však zřejmé, že geny našeho imunitního systému řídí lidské reakce na infekce bakteriemi a viry. Geny imunitního systému také řídí riziko vzniku autoimunitních chorob. Studie ukázaly, že mezi PBC a určitými specifickými dědičnými geny imunitního systému existují slabá spojení. Skutečnost, že mnoho lidí bez PBC má také tyto identické imunitní geny, naznačuje, že samotné geny neurčují, zda se u pacienta vyvine onemocnění.

Zdá se tedy pravděpodobné, že některé imunitní geny vytvářejí náchylnost k PBC, ale onemocnění se neobjeví bez dalších událostí. Kromě toho mohou progresi onemocnění ovlivňovat některé další imunitní geny. Tyto geny jsou častější u jedinců s pokročilým PBC než u jedinců s dřívějšími stádii PBC. Ve skutečnosti bylo nedávno zjištěno, že další geny zapojené do imunitní signalizace jsou markery vnímavosti i progrese onemocnění. Studie v současné době prováděné na jedincích, jejichž blízcí příbuzní mají také PBC, mohou přesně objasnit, které geny jsou spojeny s vnímavostí a progresí PBC.

Projevy samotné primární biliární cirhózy

Budou diskutovány následující projevy (příznaky a nálezy) způsobené PBC:

• Únava
• Svědění
• Metabolická nemoc kostí
• Xantomy
• Žloutenka
• Hyperpigmentace
• Zhoubnost

Únava

Nejběžnějším příznakem PBC je únava. Přítomnost a závažnost únavy však neodpovídá (korelovat) závažnosti onemocnění jater. Je třeba poznamenat, že významná únava může být buď příčinou nebo následkem potíží se spánkem nebo depresí.

Únava spojená se zánětem jater je často charakterizována normální energií během počáteční poloviny až dvou třetin dne, po níž následuje hluboká ztráta energie, která vyžaduje odpočinek nebo podstatné snížení aktivity. Když tedy jednotlivci hlásí, že jsou vyčerpaní ráno, je pravděpodobné, že deprivace spánku a deprese jsou spíše příčinou vyčerpání než PBC. Většina lidí s PBC hlásí, že zdřímnutí je omlazuje. Naopak mnoho lidí s PBC nevysvětlitelně prožívá příležitostné dny bez ztráty energie.

Stručně řečeno, hlavní charakteristiky únavy způsobené zánětem jater u PBC jsou:

• Únava často chybí ráno
• Rychlý pokles energie později během dne
• Opomenutí omladit s dobou odpočinku
• Občasné dny bez únavy

Svědění

Přibližně stejně časté jako únava u PBC, svědění (svědění) kůže postihuje většinu jedinců někdy v průběhu nemoci. Svědění má tendenci se vyskytovat brzy v průběhu nemoci, kdy jednotlivci stále mají dobrou funkci jater. Ve skutečnosti může být svědění dokonce počátečním příznakem PBC.

Je zajímavé, že některé ženy s PBC zažily svědění během posledního trimestru (tři měsíce) předchozího těhotenství, než věděly o své PBC. Ve stavu zvaném cholestáza těhotenství se u některých jinak normálních žen v posledním trimestru rozvine cholestáza a svědění, které po porodu zmizí. (Pamatujte, že cholestáza znamená snížený tok žluči.) Samozřejmě, že většina žen s cholestázou těhotenství se PBC nevyvíjí. Přesto se ukáže, že některé ženy s diagnózou PBC mají v anamnéze výskyt takového svědění během předchozího těhotenství.

Je charakteristické, že svědění v PBC začíná v dlaních a chodidlech chodidel. Později to může ovlivnit celé tělo. Intenzita kolísá v cirkadiánním rytmu, což znamená, že svědění se může v noci zhoršovat a během dne se zlepšovat. Noční svědění může narušit spánek a vést ke zhoršení spánku, únavě a depresi. Zřídkakdy je svědění tak závažné a nereaguje na terapii, že se člověk může stát sebevražedným. Prodloužené svědění a poškrábání způsobuje škrábance (exkoriace), ztluštění a ztmavnutí kůže.

Příčina (etiologie a patogeneze) svědění zůstává nejasná. Žlučové kyseliny, jak již bylo zmíněno, se obvykle transportují žlučem z jater přes žlučovody do střeva. Většina žlučových kyselin se pak znovu vstřebává do střeva a vrací se zpět do jater pro přepracování a recyklaci. Při cholestáze se tedy žlučové kyseliny zpět z jater hromadí v krvi a po několik let se předpokládalo, že jsou příčinou svědění. Moderní studie však téměř vyvrátily představu, že svědění u PBC a dalších cholestatických onemocnění jater je způsobeno žlučovými kyselinami.

Nedávno bylo svědění považováno (postulováno) za důsledek akumulace endorfinu, přírodní látky, která se váže (váže) k přirozeným receptorům (akceptorům) pro morfin v nervech. Jak vidíte, nervy v kůži nesou pocit svědění. Ve skutečnosti zjištění, že svědění se zlepšilo u některých lidí léčených drogami, které blokují vazbu morfinu nebo endorfinů na nervy, toto posouzení podporovalo. Mnoho pacientů však na tyto blokující léky nereaguje, což naznačuje, že při vytváření svědění se podílejí i jiné příčiny nebo mechanismy.

Metabolická nemoc kostí

Lidé s PBC mohou pociťovat bolest v kostech nohou, pánve, zad (páteře) nebo boků. Tato bolest kostí může pocházet z jednoho ze dvou onemocnění kostí, osteoporózy (někdy označované jako tenké kosti) nebo osteomalacie (měkké kosti). U osob s PBC je vyšší pravděpodobnost špatně kalcifikovaných kostí ve srovnání s normálními lidmi stejného věku a pohlaví. Většina lidí s osteoporózou nebo osteomalacií však nemá bolesti kostí. Přesto menšina zažívá bolest kostí, která může být těžká, často v důsledku zlomenin kostí.

Špatně kalcifikované kosti (osteopenie) charakterizují osteoporózu i osteomalacii. Příčina osteopenie u osteoporózy však není známa, ačkoli vývoj osteoporózy má tendenci se u žen po nástupu menopauzy zrychlit. U osteoporózy existuje chronická, zrychlená ztráta vápníku a bílkovin z kostí. Naproti tomu u osteomalacie je osteopenie výsledkem selhání kostí na kalcifii. Příčinou osteomalacie je nedostatek vitamínu D.

Zatímco tělesné zpracování (metabolismus) vápníku a vitamínu D v potravě je u PBC normální, kostní metabolismus je abnormální. Normální metabolismus kostí zahrnuje trvalou rovnováhu mezi produkcí nové kosti, kalcifikací kosti a ztrátou kosti. Vitamin D hraje klíčovou roli při regulaci ukládání vápníku v kosti. Co tedy způsobuje nedostatek vitamínu D v PBC? Za prvé, jedinci s PBC a pokročilou cholestázou, obvykle rozpoznatelní významnou žloutenkou, mohou mít sníženou schopnost absorbovat potravinový vitamin D ze střeva. (Viz část týkající se malabsorpce tuku a žloutenky.) Kromě toho u některých jedinců s PBC může být přítomna špatná funkce pankreatu, celiakální sprue a sklerodermie s bakteriálním růstem. Každá z těchto podmínek může dále narušit schopnost vstřebat dietní vitamin D ze střev.

Výsledný nedostatek vitamínu D je příčinou sníženého ukládání vápníku v kostech při osteomalacii. To vše říká, že ve srovnání s osteoporózou je osteomalacie vzácná, zejména u jedinců, kteří jsou po celý rok vystaveni slunečnímu světlu. Je to proto, že sluneční světlo stimuluje produkci vitamínu D v pokožce, což může kompenzovat špatnou absorpci vitamínu D ze stravy.

Xantomy

Cholesterol se může ukládat v kůži kolem očí nebo v kožních záhybech dlaní, chodidel, loktů, kolen nebo hýždí. Souhrnně se tyto voskovité vyvýšené ložiska nazývají xantomy. Takové usazeniny kolem očí jsou také označovány jako xanthlasma. Xantomy jsou častější u PBC než u jiných onemocnění jater spojených s cholestázou. Většina xantomů nezpůsobuje příznaky, ale ty na dlaních mohou být někdy bolestivé. Zřídka se xantomy usazují v nervech a způsobují neuropatii (onemocnění nervu). Tato neuropatie je charakterizována abnormální senzací v částech těla, nejčastěji končetin, dodávaných postiženými nervy.

Ačkoli zvýšené hladiny cholesterolu v krvi jsou běžné u PBC a dalších onemocnění jater s cholestázou, xantomy se vyvíjejí u méně než 5% jedinců s diagnózou PBC. Xantomy se obvykle nevyskytují, dokud hladina cholesterolu v séru nezvýší na velmi vysokou hladinu, například nad 600 mg / dl. Xantomy mají sklon spontánně mizet u jedinců s pokročilým onemocněním jater v důsledku snížené produkce cholesterolu poškozeným játrem. Důležité je, že se zdá, že vysoké hladiny cholesterolu v séru v PBC nezvyšují riziko srdečních chorob, protože složení cholesterolu se liší od obvyklého cholesterolu (atypického) a snadno se neuloží do krevních cév.

Malabsorpce tuků a vitamínů rozpustných v tucích

Jak se množství žlučových kyselin vstupujících do střev snižuje se zvyšující se cholestázou, mohou jednotlivci ztratit schopnost absorbovat veškerý tuk přítomný v jejich stravě. K tomuto snížení absorpce tuku, které se nazývá malabsorpce, dochází, protože žlučové kyseliny jsou potřebné pro normální absorpci tuku ve střevě. Když tedy pokročilá cholestáza zabrání dostatečnému množství žlučových kyselin dosáhnout tenkého střeva, vstřebává se tuk ze stravy a vitamínů A, D, E a K. Výsledkem je, že nestrávený tuk procházející do tlustého střeva způsobuje průjem, zatímco pokračující malabsorpce tuku může vést k úbytku hmotnosti a nedostatku vitamínů. Laboratorní měření množství tuku v pohybu střev může odhalit, zda se tuk ze stravy absorbuje normálně nebo ne.

Vitaminy A, D, E a K, označované společně jako vitaminy rozpustné v tucích, jsou absorbovány ze střeva stejným způsobem, jako je absorbován tuk ze stravy. Proto se při pokročilé cholestáze mohou vyskytnout nedostatky těchto vitaminů. Také mějte na paměti, že některé další stavy spojené s PBC, jako je pankreatická nedostatečnost, celiakální sprue a sklerodermie s bakteriálním přerůstáním, mohou také vést k malabsorpci tuku a vitaminů rozpustných v tucích. Před vznikem žloutenky se však nedostatky vitamínů A a E skutečně vyskytují pouze u menšiny lidí s PBC. Nedostatek vitaminu A způsobuje snížené vidění ve tmě. Nedostatek vitamínu E může způsobit abnormální kožní vjemy nebo svalovou slabost kvůli jeho účinkům na nervy, které sahají od míchy.

Jak již bylo uvedeno, nedostatek vitamínu D má za následek osteomalacii (kosti s nedostatečným množstvím vápníku v nich uložených.) Nedostatek vitamínu K snižuje produkci bílkovin v krevní srážlivosti a následně způsobuje snadnou tendenci ke krvácení. Také výsledný nedostatek faktorů srážlivosti způsobuje, že krevní test nazvaný protrombinový čas (test srážlivosti krve) se stává abnormálním. Protrombin je koagulační faktor, který je produkován v játrech a potřebný pro normální srážení krve. Je důležité si uvědomit, že poškození jater samo může také narušit tvorbu faktorů srážení krve a způsobit snadné krvácení a abnormální protrombinový čas.

Žloutenka

Jedním z hlavních příznaků pokročilé PBC je žloutenka, což je žlutý vzhled bílých očí a kůže. Žloutenka je obvykle nejprve patrná jako žloutnutí bílých očí. Žloutenka odráží zvýšené hladiny bilirubinu v krvi. Bilirubin je žlutý odpadní produkt, který se obvykle produkuje převážně v játrech, dodává se žluči do střeva a vylučuje se ve stolici (pohyby střev).

Jak se cholestáza zhoršuje v důsledku ničení malých žlučovodů, které nesou žluč z jater, hladiny bilirubinu v krvi stoupají, což vede ke žloutence. Jemná žloutenka je detekovatelná pouze na slunci a nikoli na umělém světle. Žloutenka se však neobjeví, dokud hladina bilirubinu v krvi (obvykle pod asi 1 mg%) nedosáhne asi 3 mg%. Současný nástup jak žloutenky, tak svědění je méně častý než nástup svědění, ale je běžnější než žloutenka před svěděním nebo žloutenka bez svědění.

Hyperpigmentace

Cholestáza zvyšuje produkci tmavého pigmentu, melaninu, který se nachází v kůži. Ztmavnutí kůže se nazývá hyperpigmentace. Co je pozoruhodné na pigmentaci je to, že se vyskytuje jak na slunci-exponovaných oblastech těla. Kromě toho může prodloužené poškrábání kvůli silnému svědění v PBC zesílit pigmentaci, což vede k ztmavnutí oblastí a skvrnitému nebo skvrnitému vzhledu kůže.

Zhoubnost

První zprávy naznačovaly, že ženy s PBC mohou mít zvýšené riziko vzniku rakoviny prsu. Následně však větší studie tuto možnost nepotvrdily. Přečtěte si sekci o rakovině jater (hepatocelulární rakovina).

Projevy komplikací cirhózy u primární biliární cirhózy

Budou diskutovány projevy následujících komplikací cirhózy:

• Edém a ascites
• Krvácení z varixů
• Jaterní encefalopatie
• Hypersplenismus
• Hepatorenální syndrom
• Hepatopulmonální syndrom
• Rakovina jater (hepatocelulární karcinom)

Edém a Ascites

Jak se vyvíjí cirhóza jater, jsou do ledvin vysílány signály, aby si udržely sůl a vodu. Tato přebytečná tekutina se nejprve hromadí v tkáni pod kůží kotníků a nohou (v důsledku gravitačního tlaku). Tato akumulace tekutin se nazývá edém nebo otoky. Otokový edém se týká pozorování, že přitlačení prstu na oteklý kotník nebo nohu způsobí odsazení, které přetrvává po určitou dobu po uvolnění tlaku. Ve skutečnosti jakýkoli typ dostatečného tlaku, jako například z elastické části ponožek, může způsobit otok jámy. Na konci dne je otok často horší a může se přes noc snižovat. Protože se zadržuje více soli a vody a snižuje se funkce jater, může se v břiše také hromadit tekutina. Tato akumulace tekutin (zvaná ascites) způsobuje otoky břicha.

Krvácení z varixů

Při cirhóze blokuje jizvová tkáň (fibróza) a regenerující se uzly hepatocytů (brání) průtok krve v portální žíle prakticky u všech pacientů. Portální žíla přenáší krev ze střev, sleziny a dalších břišních orgánů do jater cestou zpět do srdce a plic. Nárůst tlaku způsobený zablokováním portální žíly se nazývá portální hypertenze. Když je tlak v portální žíle dostatečně vysoký, způsobuje to, že krev protéká alternativními cévami (cesty menšího odporu). Často tyto cévy zahrnují žíly ve výstelce spodní části jícnu a horní části žaludku.

Když se tyto žíly rozšiřují (rozšiřují) kvůli zvýšenému průtoku a tlaku krve, označují se jako varixy jícnu nebo žaludku, v závislosti na jejich umístění. Po zavedení cirhózy se tedy v PBC vyvíjí portální hypertenze a varixy. Pouze u menšiny jedinců s PBC se rozvine portální hypertenze a variace před výskytem cirhózy. Čím vyšší je portální tlak, tím větší jsou varixy (vzdálené žíly).

V důsledku toho jsou jedinci s velkými varixy ohroženi, že varixy propuknou a krvácí do střeva. Proto se doporučuje, aby jedinci s PBC měli v době diagnózy a přibližně každé tři roky horní endoskopii k detekci a poté, pokud je to nutné, k léčbě varixů. Horní endoskopie je přímý pohled trubkovým nástrojem (horní endoskop) do jícnu a žaludku.

Jaterní encefalopatie

Protein v naší stravě je přeměněn bakteriemi normálně přítomnými ve střevech na látky, které mohou změnit funkci mozku. Když se tyto látky (například amoniak) hromadí v těle, stanou se toxickými. Obvykle jsou tyto potenciálně toxické sloučeniny přenášeny v portální žíle do normální jater, kde jsou detoxifikovány.

Když je přítomna cirhóza a portální hypertenze, část krevního toku v portální žíle, jak již bylo popsáno, obchází játra protékáním alternativními krevními cévami. Některé toxické sloučeniny se touto cestou obcházejí a tím unikají detoxikaci játry. Zbytek toxických látek putuje se zbytkem krevního toku do jater. Poškozená játra však mohou fungovat tak špatně, že nemůže detoxikovat toxické sloučeniny přítomné v portální krvi. V této situaci mohou toxické sloučeniny projít játra a uniknout detoxikaci.

V těchto dvou ohledech se tedy v různých poměrech - kolem obejít játra a obejít játra - toxické sloučeniny hromadí v krvi. Když nahromaděné toxické sloučeniny v krevním řečišti narušují funkci mozku, stav se nazývá jaterní encefalopatie. Spánek během dne spíše než v noci (obrácení normálního spánkového vzorce) patří mezi nejčasnější příznaky jaterní encefalopatie. Mezi další příznaky patří podrážděnost, neschopnost soustředit se nebo provádět výpočty, ztráta paměti, zmatek nebo snížená úroveň vědomí. Těžká jaterní encefalopatie nakonec způsobuje kómu.

Hypersplenismus

Slezina normálně funguje jako filtr odstraňující starší červené krvinky, bílé krvinky a krevní destičky (malé částice, které pomáhají zastavit krvácení z řezaného povrchu) z krve. Jak portální tlak stoupá, stále více blokuje průtok krve ze sleziny do jater. Výsledný zpětný tlak v krevních cévách pocházejících ze sleziny způsobí zvětšení orgánu (splenomegálie). Slezina je někdy natažena natolik, že způsobuje bolest břicha.

Jak se slezina zvětšuje, stále více odfiltruje krevní prvky. Hypersplenismus je termín používaný k popisu splenomegálie spojené s nízkým počtem červených krvinek (anémie), nízkým počtem bílých krvinek (leukopenie) a / nebo nízkým počtem krevních destiček (trombocytopenie). Anémie může způsobit slabost, leukopenie přispívá k náchylnosti k infekcím a trombocytopenie může narušit srážení krve.

Hepatorenální syndrom

U lidí s pokročilým onemocněním jater a portální hypertenzí se někdy může vyvinout hepatorenální syndrom. Tento syndrom je vážným problémem s fungováním ledvin bez skutečného fyzického poškození samotných ledvin. Hepatorenální syndrom je definován progresivním selháním ledvin, které vylučují látky z krve a produkují dostatečné objemy moči, přestože jsou zachovány některé další funkce ledvin, jako je retence soli. Pokud se funkce jater zlepší nebo je-li zdravá játra transplantována pacientovi s hepatorenálním syndromem, ledviny často začnou normálně fungovat. Toto obnovení funkce ledvin naznačuje, že selhání jater je spojeno s neschopností jater produkovat nebo detoxikovat látky, které ovlivňují funkci ledvin.

Hepatopulmonální syndrom

Zřídka se u některých jedinců s pokročilou cirhózou může vyvinout hepatopulmonální syndrom. Tito jedinci mohou mít potíže s dýcháním, protože určité hormony uvolňované při pokročilé cirhóze způsobují abnormální fungování plic. Základním plicním problémem hepatopulmonálního syndromu je to, že krev protékající malými cévami v plicích nepřichází v dostatečném kontaktu s alveolmi (vzduchovými kapsami) plic. Krev tedy nemůže z dýchaného vzduchu zachytit dostatek kyslíku a pacient má potíže s dýcháním.

Rakovina jater

Lidé s PBC, u kterých se rozvine cirhóza, mají zvýšené riziko rozvoje primární rakoviny jaterních buněk (hepatocytů) zvané rakovina jater (hepatocelulární karcinom). Primární označuje skutečnost, že nádor pochází z jater. Sekundární nádor pochází jinde v těle a může se šířit (metastázovat) do jater.

Cirhóza způsobená jakoukoli příčinou zvyšuje riziko rakoviny jater. Vývoj primárního karcinomu jater u jedince s PBC proto není neočekávaný. Zdá se však, že riziko hepatocelulárního karcinomu u PBC je nižší než riziko cirhózy způsobené některými dalšími onemocněními jater, jako je chronická virová hepatitida. Zpráva z roku 2003 naznačila, že hepatocelulární karcinom může být častější u mužů než u žen s PBC. Ve skutečnosti tato jedna série 273 pacientů s pokročilým PBC našla hepatocelulární karcinom u 20% mužů ve srovnání s pouhými 4, 1% žen. Způsob, jakým se hepatocelulární karcinom vyvíjí v PBC, však není pochopen.

Nejběžnějšími příznaky a příznaky primární rakoviny jater jsou bolesti a otoky břicha, zvětšená játra, úbytek hmotnosti a horečka. Kromě toho tyto nádory jater mohou produkovat a uvolňovat řadu látek, včetně těch, které způsobují zvýšení červených krvinek (erytrocytóza), nízkou hladinu cukru v krvi (hypoglykémie) a vysokou hladinu vápníku v krvi (hyperkalcemie).

Nejužitečnějšími diagnostickými testy na hepatocelulární karcinom jsou krevní testy nazývané alfa-fetoprotein a zobrazovací studie jater (buď CT Scan, nebo MRI s intravenózním barvením / kontrastem). Nejlepší screeningové testy pro včasnou detekci hepatocelulárního karcinomu u jedinců s cirhózou jsou sérové ​​hladiny alfa-fetoproteinů a ultrazvukové vyšetření jater každých 6 až 12 měsíců. Je důležité poznamenat, že asi 40% hepatocelulárních rakovin neprodukuje zvýšené hladiny alfa-fetoproteinu.

Nemoci spojené s primární biliární cirhózou

Budou diskutovány projevy následujících chorob spojených s PBC:

• Dysfunkce štítné žlázy
• Syndrom Sicca
• Raynaudův fenomén
• Scleroderma
• Revmatoidní artritida
• Celiakie
• Infekce močového ústrojí
• Žlučové kameny
• Jiné přidružené nemoci

Porucha funkce štítné žlázy

Asi u 20% jedinců s PBC se rozvine autoimunitní reakce proti štítné žláze. Tato reakce má za následek zánět žlázy, zvaný tyreoiditida. Když je zánět štítné žlázy poprvé zanícen, pouze menšina těchto jedinců zažívá citlivost štítné žlázy nebo bolest. Tato bolest je obvykle mírná a nachází se nad žlázou v přední části spodního krku. Ve skutečnosti většina lidí nezažívá příznaky štítné žlázy až do několika měsíců nebo let po zahájení autoimunitní reakce. Do té doby může pomalé a postupné snižování funkce štítné žlázy způsobené zánětem způsobit nedostatečnou produkci hormonu štítné žlázy, která se nazývá hypotyreóza.

Je třeba poznamenat, že příznaky a příznaky hypotyreózy, které zahrnují únavu, přírůstek hmotnosti a zvýšený cholesterol, se vyvíjejí postupně a mohou být docela jemné. Dále je lze snadno zaměnit s těmi, které má PBC. Lékaři tak mohou pravidelně testovat funkci štítné žlázy u všech jedinců s PBC, aby detekovali hypotyreózu a zahájili léčbu nahrazením hormonu štítné žlázy. Často se však objevuje tyreoiditida a náznaky hypotyreózy se nacházejí dostatečně před stanovením diagnózy PBC.

Syndrom Sicca

Až polovina jedinců s PBC zažívá pocit suchých očí nebo sucho v ústech označovaných jako syndrom sicca nebo alternativně jako Sjögrenův syndrom. Tento syndrom je způsoben autoimunním zánětem výstelkových buněk kanálků, které nesou slzy nebo sliny. Zřídka se u jedinců vyskytují důsledky sucha v jiných částech těla, včetně průdušnice nebo hrtanu (způsobující chrapot) a vagíny. K tomuto autoimunitnímu zánětu a vysychání sekrecí může docházet také, i když ještě vzácněji, v kanálcích slinivky břišní. Výsledná špatná funkce pankreatu (pankreatická nedostatečnost) může způsobit zhoršenou absorpci tuku a vitamínů rozpustných v tucích.

Raynaudův fenomén

Raynaudův jev začíná intenzivním blanšírováním (zblednutím) kůže prstů nebo prstů, když jsou vystaveny chladu. Když se ruce nebo nohy znovu zahřejí, blanšírování se charakteristicky změní na purpurové zabarvení a poté na jasně červenou, často spojenou s pulzující bolestí. Tento jev je způsoben chladem způsobujícím zúžení (zúžení) tepen, které dodávají krev prstům nebo nohám. Poté se opětovným ohřátím rukou nebo nohou obnoví průtok krve a způsobí zarudnutí a bolest. Raynaudův fenomén je často spojován se sklerodermií.

Scleroderma

Přibližně u 5% až 15% jedinců s PBC se rozvinula mírná sklerodermie, což je stav, kdy se kůže kolem prstů, nohou a úst stává těsnou. Kromě toho sklerodermie zahrnuje svaly jícnu a tenkého střeva. Jícen spojuje ústa se žaludkem a jeho svaly pomáhají pohánět spolknuté jídlo do žaludku. Kromě toho má svalová páska (dolní jícnový svěrač), která se nachází na křižovatce jícnu a žaludku, dvě další funkce. Jedním z nich je otevřít, aby se jídlo dostalo do žaludku. Druhým je uzavřít, aby se zabránilo žaludečním šťávám, které obsahují kyselinu, vytékat zpět do jícnu.

Proto může sklerodermie také způsobit příznaky jícnu a střeva. Zapojení svalů jícnu, které pohánějí jídlo jícnem, tedy vede k potížím s polykáním. Nejčastěji se lidé potýkají s tímto problémem jako pocit pevného jídla, které se po polykání lepí na hrudník. Zapojení svalu dolního jícnového svěrače brání uzavření spodního konce jícnu a tím umožňuje reflux žaludeční kyseliny, což způsobuje příznaky pálení žáhy. Pálení žáhy, které není způsobeno srdečními problémy, se obvykle projevuje jako pocit pálení ve středu hrudníku. Zapojení svalů tenkého střeva do sklerodermie může způsobit stav zvaný bakteriální růst, který může vést k malabsorpci tuku a průjmu. Další informace o tomto stavu naleznete v článku Scleroderma.

Konečně, menšina lidí s PBC má variantu sklerodermie označovanou jako CREST syndrom. Termín CREST označuje depozity vápníku C v kůži, R aynaudův jev, svalovou dysfunkci eophagus, napínání kůže prstů zvané Sclerodactyly a rozšířené malé krevní cévy pod kůži zvané T elangiectasias.

Revmatoidní artritida

Abnormální typ protilátky, nazývaný revmatoidní faktor, se nachází v krvi většiny jedinců s revmatoidní artritidou. Tato protilátka se také nachází u malého počtu jedinců s PBC. Ačkoli někteří lidé s PBC s revmatoidním faktorem mají také příznaky bolesti kloubů a ztuhlosti, většina z nich to nemá.

Celiakie

Toto autoimunitní onemocnění střeva se vyskytuje přibližně u 6% lidí s PBC. Toto onemocnění narušuje střevní absorpci tukových tuků a dalších živin, což má za následek průjem a nedostatek výživy a vitamínů. Celiakie je způsobena nesnášenlivostí lepku, složky pšenice, ječmene a žita ve stravě. Jak již bylo zmíněno, podobné příznaky se mohou vyskytnout iu samotné PBC v důsledku malabsorpce tuku v důsledku sníženého toku žluči do střeva. V každém případě by lidé s PBC se známkami nebo příznaky malabsorpce tuku měli být vyšetřeni na celiakální sprue. Diagnóza celiakálních sprue je stanovena nalezením určitých sérových protilátek (například těch, které se nazývají antigliadin nebo antiendomysiální protilátky), charakteristických střevních biopsií a obvykle dramatické odpovědi na dietní omezení glutenu.

Infekce močového ústrojí

U některých žen s PBC se vyskytují recidivující bakteriální infekce moči. Tyto infekce mohou být bez příznaků nebo mohou vyvolat pocit časté, naléhavé potřeby močit při pálení pocitem pálení.

Žlučové kameny

Lidé s PBC mohou v žlučníku vyvinout dva typy žlučových kamenů. Jeden typ (nazývaný žlučové kameny cholesterolu) obsahuje většinou cholesterol a je zdaleka nejběžnějším typem žlučových kamenů vyskytujících se v běžné populaci. Druhý typ (nazývaný pigmentové žlučové kameny) obsahuje převážně žlučové pigmenty (včetně bilirubinu) a vápník. Tento typ žlučových kamenů se vyskytuje se zvýšenou frekvencí u všech typů cirhózy, včetně PBC.

Žlučové kameny se vyskytují přibližně u 30% dospělých v běžné populaci a jsou nejméně dvakrát častější u žen než u mužů. Není proto překvapivé, že žlučové kameny jsou zvláště časté u jedinců majících jiné podmínky, které mají sklon postihovat ženy více než muži, jako je PBC. Nejběžnějším příznakem žlučových kamenů je bolest břicha. Někdy mohou způsobit nevolnost, horečku a / nebo žloutenku. Ale většina žlučových kamenů nezpůsobuje žádné příznaky. Diagnóza žlučových kamenů se obvykle provádí ultrazvukovým zobrazením žlučníku.

Jiné přidružené nemoci

Zřídka může být s PBC spojeno zánětlivé onemocnění střev (ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba), ledvinový problém (renální tubulární acidóza), špatná funkce pankreatu (pankreatická nedostatečnost), jak je uvedeno výše, nebo plicní stav (plicní intersticiální fibróza).

Krevní testy u primární biliární cirhózy

Klíčová abnormalita krevního testu u PBC a všech onemocnění jater spojených s cholestázou je zvýšená hladina enzymu alkalické fosfatázy v krvi. Zjištění současného zvýšení hladiny gama glutamyl-transpeptidázy v krvi (ggt) v krvi prokazuje, že zvýšená alkalická fosfatáza pochází spíše z jater než z kostí (další zdroj alkalické fosfatázy). Jiné jaterní enzymy, jako je aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT), mohou být v době diagnózy buď normální nebo jen mírně zvýšené. Jak se trvání nemoci prodlužuje, oba tyto jaterní enzymy (aminotransferázy) se obvykle zvyšují do mírného až středního stupně, zatímco alkalická fosfatáza může být velmi vysoká. Další informace o krevních testech jater naleznete v článku Testy jaterní krve.

K diagnostice PBC mohou být užitečné i další krevní testy. Například sérový imunoglobulin M (IgM) je často zvýšen. Také téměř u všech pacientů s cholestázou se vyvíjí zvýšená hladina cholesterolu (jak bylo uvedeno výše) a někteří také vyvíjejí zvýšené triglyceridy. Kromě toho testování hladin těchto tuků (lipidů) může identifikovat jednotlivce, kteří by mohli vytvářet cholesterol v kůži nebo nervech. (Viz část o xanthomech výše.)

Testování antimitochondriálních protilátek

AMA jsou detekovatelné v séru u 95 až 98% jedinců s PBC, jak bylo uvedeno výše. Nejúspornější test na AMA aplikuje zředěné vzorky séra pacienta na tkáňové řezy ze žaludku nebo ledvin potkana v laboratoři. (Nezapomeňte, že mitochondrie jsou přítomny ve všech buňkách, nejen v buňkách jater a žlučovodů.) Sérové ​​protilátky, které se váží (vážou) na mitochondriální membrány uvnitř tkáňových buněk, mohou být poté pozorovány mikroskopem. Uvádí se nejvíce zředěný vzorek séra, který vykazuje tuto vazebnou reakci, s použitím termínu titr. Titr označuje nejrozředěný vzorek séra, který reaguje s tkáňovou mitochondrií. Vyšší titr znamená, že v séru je větší množství AMA.

Titry AMA v PBC jsou téměř všeobecně větší nebo rovno 1 až 40. To znamená, že vzorek séra zředěný 40násobkem svého původního objemu stále obsahuje dostatek antimitochondriálních protilátek, které mohou být detekovány ve vazebné reakci. Pozitivní AMA s titrem alespoň 1:40 u dospělého se zvýšenou alkalickou fosfatázou je vysoce specifická pro diagnózu PBC. Antigen rozpoznávaný AMA u pacientů s PBC je nyní znám jako PDC-E2 a je také často označován jako M2 antigen, jak bylo diskutováno výše. Nově vyvinuté testy na protilátky, které se vážou na PDC-E2, jsou konkrétnější a jsou nyní k dispozici pro potvrzení diagnózy PBC.

Je pozoruhodné, že přibližně 20% pacientů s AMA má také antinukleární (ANA) a / nebo anti-hladké svalstvo (SMA) autoprotilátky ve své krvi. ANA a SMA jsou charakterističtěji nalezeny u onemocnění zvaného chronická autoimunitní hepatitida. Ukazuje se, že pacienti, kteří mají trvale nedetekovatelnou AMA, ale jinak mají klinické, laboratorní a jaterní biopsické důkazy o PBC, všichni mají buď ANA nebo SMA. Tito pacienti byli označeni jako pacienti s AMA-negativní PBC, autoimunní cholangiopatií nebo autoimunní cholangitidou. Přirozená anamnéza, asociovaná onemocnění, abnormality laboratorních testů a patologie jater jsou nerozeznatelné mezi pacienty s pozitivním AMA a negativním AMA. Zdá se tedy, že prozatím není vhodné klasifikovat tuto AMA-negativní nemoc jako odlišnou od PBC. Proto by tato situace měla být označována jako PBC negativní z MA . Zřídka se zdá, že někteří jiní pacienti mají současně rysy PBC i chronické autoimunitní hepatitidy. O těchto jedincích se říká, že mají syndrom překrývání.

Zobrazovací testy pro diagnostiku primární biliární cirhózy

Ultrazvukové vyšetření jater se doporučuje osobám, jejichž krevní testy vykazují cholestázu. Cholestatické krevní testy mají ve srovnání s ALT a AST neúměrně zvýšenou alkalickou fosfatázu a ggt. Účelem ultrazvukového vyšetření je vizualizace žlučovodů, aby se vyloučila mechanická blokáda (obstrukce) větších žlučovodů jako příčina cholestázy. Žlučové kameny nebo nádory mohou například způsobit mechanické zablokování žlučovodů. Blokování může způsobit zvýšený tlak v žlučovodech, což vede k dilataci (rozšíření) předních žlučovodů.

Na ultrazvuku lze obvykle vizualizovat dilatační žlučovody způsobené mechanickou překážkou. Dilatační žlučovody lze také pozorovat pomocí jiných zobrazovacích technik, jako je počítačové tomografické (CT) skenování, zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo endoskopický postup zvaný ERCP. Na druhé straně v PBC jsou zničené kanály tak malé, že žádná dilatace předních kanálů nemůže být viditelná žádnou ze zobrazovacích technik. Pro diagnostiku lidí s PBC s cholestatickými jaterními testy je obvykle postačující pozitivní AMA a normální ultrazvukové vyšetření. V této situaci se obvykle nepožadují další zobrazovací studie žlučovodů.

Biopsie jater

Výhody provedení jaterní biopsie (odebrání vzorku tkáně) zahrnují:

• Potvrzení diagnózy
• Stanovení stadia nemoci
• Identifikace jakéhokoli jiného souběžného onemocnění jater

Patologové (lékaři, kteří analyzují vzorky tkáně) rozdělili vývoj PBC do čtyř fází rozpoznatelných mikroskopickým vzhledem biopsie jater.

1. Progresivní zánět portálních traktů a jejich malých žlučovodů
2. Zánět způsobuje destrukci malých žlučovodů a šíří se také do blízkých jaterních buněk (hepatocyty)
3. Z zanícených portálních traktů vyčnívají do oblasti jaterních buněk rozsáhlé jizvy (fibróza)
4. Cirhóza

Z praktického hlediska lékaři nejčastěji dělí onemocnění na prefibrotické (před zjizvením) a fibrotické (zjizvení nebo cirhóza), stále ještě využívají bioptické nálezy.

Pacienti se často ptají, zda je biopsie jater povinná. Odpověď obvykle závisí na úrovni důvěry ve stanovení diagnózy PBC pomocí jaterních testů, autoprotilátek a ultrazvuku. V přítomnosti cholestatických jaterních testů, vysokých hladin AMA a ultrazvuku, který u ženy středního věku nevykazuje žádnou obstrukci žlučovodů, může být diagnóza PBC poměrně spolehlivě stanovena bez biopsie. Léčba pak může být často zahájena například kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA, přirozeně se vyskytující žlučová kyselina, která je produkována v malém množství normálními jaterními buňkami).

Bez biopsie by však fáze (rozsah) nemoci zůstala nedefinovaná. Biopsie pomáhá pacientovi zjistit, kde se nachází v přirozené historii onemocnění. Znalost stadia PBC může lékařům pomoci při rozhodování o předepisování určitých léků (například kortikosteroidů), které mohou být účinné v raných stádiích a méně cenné v pozdějších stádiích.

Na druhé straně se předpokládá, že lidé s PBC, kteří již mají komplikace cirhózy (například ascites, varixy nebo jaterní encefalopatie), mají pokročilé onemocnění jater. U těchto lidí s PBC jsou zobrazovací studie samy o sobě dostatečné k vyloučení dilatačních kanálků a biopsie není pro stanovení onemocnění nutná. Jinak přítomnost nebo nepřítomnost jiných příznaků (kromě přítomnosti těch, které jsou zjevně způsobeny komplikacemi cirhózy), není přesným vodítkem ke stadiu PBC na jaterní biopsii. Například u jedné velké série pacientů mělo cirhózu na jaterní biopsii přibližně 40% pacientů bez příznaků.

Diagnostika primární biliární cirhózy

Kritéria pro definitivní diagnostiku PBC byla stanovena za účelem provádění klinického výzkumu choroby, včetně terapeutických studií. Kritéria byla navržena tak, aby identifikovala všechny pacienty s klasickým PBC a vyloučila pacienta s pochybnou diagnózou. Definitivní diagnóza PBC je stanovena u pacienta, který má všechny tři z následujících:

• Cholestatické jaterní testy (alkalická fosfatáza a ggt zvýšené více než ALT a AST)
• AMA pozitivní při titru větším nebo rovném 1:40
• Diagnostická nebo kompatibilní biopsie jater

Vývoj primární biliární cirhózy

Průběh přirozené progrese (přirozená historie) v PBC lze rozdělit do čtyř klinických fází (předklinické, asymptomatické, symptomatické a pokročilé). A co víc, na základě našich znalostí klinických nálezů u pacientů s PBC byly vyvinuty matematické modely, které mohou předpovídat výsledek (prognózu) pro jednotlivé pacienty.

Klinické fáze primární biliární cirhózy

Čtyři sekvenční klinické (symptomy a testy) fáze PBC jsou:

• Předklinické
• Asymptomatické
• Symptomatický
• Pokročilý

Je důležité si uvědomit, že čas potřebný k vývoji z jedné klinické fáze do druhé se mezi jednotlivci podstatně liší. Také si uvědomte, že tyto klinické fáze se liší od patologických stádií určených biopsií jater. A co je nejdůležitější, protože diagnóza je často nejprve stanovována mezi 30 a 60 lety a progresi onemocnění je obvykle tak pomalá, PBC nevede ke snížení průměrné délky života u všech pacientů.

Sekvenční fáze přirozené progrese PBC bez terapie

Fáze	Vlastnosti	Doba trvání
Předklinické	Absence příznaků Normální jaterní testy AMA pozitivní	Špatně definované; odhaduje se na 2 až 10 let
Asymptomatické	Absence příznaků Abnormální jaterní testy AMA pozitivní	U některých pacientů neurčitá; 2 až 20 let v ostatních
Symptomatický	Příznaky Abnormální jaterní testy AMA pozitivní	3 až 11 let
Pokročilý	Příznaky Komplikace cirhózy a selhání jater Abnormální jaterní testy AMA pozitivní	0 až 2 roky bez transplantace jater

Předklinická fáze První fáze je charakterizována přítomností AMA v titru větším než nebo rovným 1:40 u dospělého bez jakékoli abnormality krevních testů v játrech nebo bez příznaků onemocnění jater. Tato fáze se označuje jako předklinická, protože obvykle není důvod, aby lidé v této fázi onemocnění navštívili lékaře nebo nechali provést vyšetření. Kromě toho, protože screeningové testy na AMA nejsou běžně prováděny, bylo identifikováno pouze malé množství takových lidí. Lidé s AMA bez příznaků nebo abnormálních krevních testů v játrech byli identifikováni pouze jako výsledek výzkumných studií autoprotilátek u zjevně zdravých lidí.

Zdá se však, že tito lidé mají pouze izolovanou pozitivní AMA, ale mají PBC. Tento závěr je založen na přítomnosti diagnostických nebo kompatibilních funkcí biopsie jater a následných nálezů nebo klinických událostí během dlouhodobého pozorování. Tudíž u více než 80% těchto jedinců s pouze pozitivní AMA se nakonec vyvinou cholestatické krevní testy jater, po nichž následují typické příznaky PBC.

Po objevení izolovaného pozitivního testu AMA se doba před vývojem cholestatických jaterních testů pohybovala od 11 měsíců do 19 let. Střední doba (doba, kdy 50% lidí vyvinulo cholestatické jaterní testy) byla 5, 6 let. Během 11 až 24 let pozorování, které začalo v preklinické fázi 29 pacientů, 5 zemřelo. Žádný z těchto pěti však nezemřel v důsledku onemocnění jater a střední věk úmrtí byl 78 let.

Asymptomatická fáze : Tato fáze je charakterizována pozitivním AMA a cholestatickými krevními testy u lidí bez příznaků onemocnění jater. Náhodný objev zvýšené alkalické fosfatázy je to, co nejčastěji vede k diagnostice PBC v této fázi. Zvýšená alkalická fosfatáza se obvykle objevuje po rutinním testování krve nebo z jiného klinického důvodu.

Výsledky tří velkých studií naznačují, že u 40% těchto asymptomatických pacientů se v příštích 6 letech vyvinou příznaky onemocnění jater. Kromě toho se u 33% pacientů pravděpodobně objeví příznaky v rozmezí 6 až 12 let. Delší sledování není k dispozici, ale tato asymptomatická fáze může přetrvávat neurčitě u menšiny pacientů s PBC.

Symptomatická fáze Tato fáze je definována pozitivní AMA, přetrvávajícími abnormálními krevními testy v játrech a přítomností příznaků PBC. Trvání této fáze u pacientů je také velmi proměnlivé a trvá od 3 do 11 let.

Pokročilá fáze V této fázi se u symptomatických pacientů rozvinou komplikace cirhózy a progresivní jaterní selhání. Doba trvání této fáze se pohybuje od měsíců do 2 let. Tito pacienti jsou ohroženi smrtí, pokud nepodstoupí úspěšnou transplantaci jater.

Predikce primární biliární cirhózy pomocí matematických modelů

Vyšetřovatelé na Mayo Clinic provedli statistické analýzy mnoha proměnných (různé typy dat) u velké skupiny pacientů s PBC sledovaných po mnoho let. Výsledky využili k odvození matematické rovnice pro výpočet tzv. Mayo Risk Score (MRS). Ukázalo se, že výpočet je založen na výsledcích tří krevních testů pacienta (celkový bilirubin, albumin a protrombinový čas), věku pacienta a přítomnosti dostatečné retence tekutin pro otoky nohou (otoky) nebo břicho (ascites). Mayo Risk Score poskytuje přesné informace o výsledku (prognóze) jednotlivých pacientů v průběhu času. Byl validován a v současnosti se používá ke stanovení, kteří pacienti s PBC musí být zařazeni na čekací seznam transplantací jater.

Lékaři mohou poměrně snadno vypočítat skóre rizika Mayo pro své pacienty na internetové stránce kliniky Mayo. Neexistuje žádný poplatek. Výsledky poskytují odhadované přežití pacienta v příštích několika letech. Pacienti s odhadovanou délkou života 95% nebo méně v průběhu jednoho roku splňují minimální kritéria pro seznam stanovená kandidáty na transplantaci jater podle Sítě OSN pro sdílení orgánů (UNOS).

Těhotenství a primární biliární cirhóza

Jak již bylo uvedeno dříve, některé ženy zažívají svědění během posledního trimestru těhotenství, když jsou hladiny hormonů estrogenů vysoké. Menšina z těchto žen může mít predispozici k rozvoji PBC nebo může mít ve skutečnosti rané PBC, které ještě nebyly diagnostikovány.

V lékařské literatuře nebylo těhotenství u žen s prokázanou diagnózou PBC často hlášeno. Zatímco první zprávy naznačovaly, že výsledek byl suboptimální pro plod i matku, pozdější zprávy naznačovaly, že ženy s PBC mohou porodit zdravé děti. U těchto žen se však může během posledního trimestru rozvinout svědění nebo žloutenka. Jinak klinický průběh PBC během většiny těhotenství nemá tendenci se zhoršovat nebo zlepšovat. Ačkoli se některé děti mohou narodit několik týdnů předčasně, byla hlášena pouze jedna potratovka. Navíc se nezdá, že by se riziko těhotenství u PBC žen zvyšovalo.

Protože pokročilá cirhóza interferuje se zpracováním (metabolismem) pohlavních hormonů, je pravděpodobnost, že žena s pokročilým onemocněním jater otěhotní, malá. Přesto je důležité vědět, že pacientky s PBC, které by mohly otěhotnět, by neměly dostávat injekce vitaminu A, protože to může způsobit vrozené vady (viz oddíl o léčbě malabsorpce tuku). Pravděpodobnost, že terapie kyselinou ursodeoxycholovou způsobí poškození plodu, je klasifikována jako vzdálená, ale možná, protože u těhotných žen nebyly provedeny odpovídající studie. Bezpečnost léčby kyselinou ursodeoxycholovou u matek PBC u kojenců není známa a považuje se za kontroverzní.