Ndm-1 gen v superbugech: příznaky a léčba

Co je NDM-1?

• NDM-1 je zkráceným způsobem, jak napsat metalo-beta-laktamázu z Dillí, což je název daný enzymu objevenému v roce 2009, který je schopen produkovat několik rodů bakterií, díky nimž jsou bakterie rezistentní vůči mnoha antibiotikům společným použití po celém světě.
• Tento enzym patří do skupiny enzymů (beta-laktamázy), které jsou schopné přerušit chemické vazby beta-laktamového kruhu, který tvoří důležitou součást mnoha antibiotik, jako jsou léky penicilinových, cefalosporinových a karbapenemových skupin.
• Většina enzymů beta-laktamázy je účinná u některých nebo většiny starších antibiotik, jako jsou peniciliny a cefalosporiny. NDM-1 je účinný jak pro stará antibiotika, tak pro novější karbapenemová antibiotika, jako je imipenem, která obsahují beta-laktamový kruh.
• Klebsiella byly první bakterie identifikované v roce 2009 k produkci NDM-1 u pacienta, který cestoval z Indie do Anglie s infekcí, která nereagovala na mnoho antibiotik. Organismus byl rezistentní vůči beta-laktamům a po studiu mechanismů genetické a antibiotické rezistence organismu byl objeven NDM-1 a jeho genetický zdroj. Genetickým zdrojem byl plazmid nazvaný " bla _NDM-1 " a od tohoto objevu bylo zjištěno, že další bakteriální rody mají integrovaný bla _NDM-1 do jiných plasmidů nebo do bakteriálního chromozomu, což umožňuje bakteriím produkovat NDM-1 .
• NDM-1, i když je účinný proti téměř všem antibiotikům s beta-laktamovými kruhy, není účinný při produkci antibiotické rezistence proti jiným typům antibiotik, jako jsou fluorochinolony (například ciprofloxacin a levofloxacin) nebo aminoglykosidy (například gentamicin a streptomycin).
• Bohužel většina kmenů bakterií, které mají NDM-1, také vykazuje rezistenci vůči těmto (a dalším) antibiotikům buď vůči plasmidům nebo chromozomům. Termín "superbug" se často používá volně k popisu organismů odolných vůči obvykle dvěma nebo více antibiotikům, která jsou obvykle účinná. Protože bakterie, které obsahují NDM-1, jsou často rezistentní vůči téměř každému antibiotiku, byly bakterie s NDM-1 označeny jako superbug. Někteří výzkumníci považují tyto bakterie za nejnebezpečnější superbug ze všech dosud vyvinutých.
• Ačkoli byl nově objevený v roce 2009 a pravděpodobně kvůli genetickému přenosu plazmidů nebo jiných chromozomálních segmentů, byl NDM-1 nalezen nejméně ve čtyřech různých rodech gramnegativních bakterií ( Klebsiella, Escherichia, Enterobacter a Acinetobacter ). Kromě toho bylo zjištěno, že lidé v Indii, Pákistánu, Anglii, Kanadě, Švédsku, Austrálii, Japonsku a USA byli infikováni bakteriálními kmeny, které produkují NDM-1.
• Vědci předpokládají, že extrémně rychlé šíření NDM-1 může být způsobeno tím, že pacienti hledají lékařskou péči mimo svou domovskou zemi (například návštěvníci nebo cestovatelé z Indie). Jiní naznačují, že široké a nekontrolované použití antibiotik zvýhodňuje přežití bakteriálních kmenů obsahujících NDM-1.
• Dalším možným důvodem rychlého rozšíření je to, že Escherichia coli ( E. coli ), část normálních bakterií nalezených v lidském střevě, snadno vyměňuje plazmidy. Ve skutečnosti bylo u prvního identifikovaného pacienta infikovaného Klebsiella obsahujícího NDM-1 následně zjištěno, že kmen E. coli izolovaný z trusu byl schopen produkovat NDM-1.

Co způsobuje, že se NDM-1 vyrábí v bakteriích?

Genetický kód ( bla _NDM-1 ) umístěný na plazmidu nebo integrovaný do bakteriálního chromozomu je zodpovědný za syntézu enzymu NDM-1. Vědci naznačují, že environmentální tlaky, jako je použití nebo nadužívání antibiotik, byly vybrány pro bakterie, které by mohly syntetizovat tento enzym, aby přežily. Někteří spekulují, že vzhledem k tomu, že v mnoha zemích je používání antibiotik méně, budou v těchto zemích pravděpodobně vznikat kmeny rezistentní na antibiotika; s NDM-1 někteří vyšetřovatelé naznačují, že Indie je místem, kde se tento genetický prvek poprvé vyvinul.

Obrázek 1 je schematický diagram, který ukazuje různé metody, které bakterie používají k přenosu genetického materiálu mezi různými typy bakterií. První metoda, transformace, nastane, když se buněčná stěna bakterie rozpadne během bakteriální buněčné smrti a bakteriální genetický materiál (chromozomální i plasmidový) se uvolní do prostředí. Ostatní bakterie v okolí pak mohou absorbovat genetický materiál a inkorporovat absorbované geny do svých vlastních plazmidů nebo chromozomu.

Druhá metoda, konjugace, nastává, když dvě bakterie sdílejí spojení prostřednictvím svých buněčných stěn, které umožňuje genetickému materiálu (plasmidy nebo genové fragmenty) procházet do jiné bakterie, která může inkorporovat plazmid nebo genové fragmenty do jiných plazmidů nebo chromozomu.

Poslední metoda, transdukce, je složitější. První krok zahrnuje bakteriofág (typ viru, který infikuje bakterie), který váže a vstřikuje svůj genom (obr. 1, bílá čára) do bakterie. Genom bakteriofága potom „přebírá“ bakteriální buňku a syntetizuje bakteriofágové části, které jsou znovu sestaveny do nových bakteriofágů. Během opětovné montáže jsou však někdy geny z plasmidů nebo bakteriálního chromozomového genetického materiálu omylem vloženy do bakteriofágové částice (obr. 1, hexagonální struktura, nazývaná kapsida) místo pouze virových genů. Po opětovném sestavení bakteriofágové zlomeniny otevřou bakteriální buněčnou stěnu a nové bakteriofágy pak mohou znovu infikovat jiné bakterie. Ne všechny bakterie infikované bakteriofágy umírají; někteří přežijí. Bakterie, které jsou infikovány bakteriofágovým genetickým materiálem, který obsahoval geny z bakteriálních plasmidů nebo z bakteriálního chromozomu, pak mohou včlenit plasmidové nebo chromozomální geny do svých vlastních plasmidů nebo chromozomu.

Tyto typy genetických transferů jsou zodpovědné za syntézu více enzymů, jako je NDM-1, které umožňují bakteriím, aby se staly rezistentními vůči mnoha antibiotikům. Takové geny odolné vůči antibiotikům jsou často úzce spojeny dohromady a těmito metodami mohou být přeneseny i vícenásobně spojené geny.

Mechanismy, které umožňují sdílení genů kódujících odolnost vůči lékům mezi různými bakteriálními kmeny a různými bakteriálními rody

Jaké jsou příznaky a příznaky osoby infikované bakteriemi nesoucími NDM-1?

Hlavním příznakem nebo příznakem toho, že osoba je infikována bakteriemi nesoucími NDM-1, je selhání antibiotické léčby (orální nebo IV) ke zlepšení stavu pacienta, zejména pokud je pacient infikován gramnegativním bakteriálním typem a je léčen antibiotikum, které obsahuje strukturu beta-laktamového kruhu. Kromě toho, pokud osoba odešla do jiné země (například do Indie) za účelem elektivního chirurgického zákroku nebo byla nedávno léčena antibiotiky na infekci a vrátila se do USA nebo jiné průmyslové země s touto infekcí, pečovatelé by měli být podezřelí, že bakterie produkce NDM-1 může způsobovat infekci. V současné době jsou to hlavní vodítka, která naznačují infekci NDM-1.

Protože NDM-1 může být přenášen několika typy gramnegativních bakterií, příznaky a příznaky nemocí mají malou nebo žádnou pomoc při rozlišování, zda má pacient organismus exprimující enzym, dokud selže antibiotická léčba. Protože je však známo, že gramnegativní bakterie způsobují mnoho nemocí (například gastrointestinální problémy, infekce močových cest, pneumonie a některé infekce rány), měli by mít pacienti s těmito chorobami, kteří vyžadují antibiotickou léčbu a neprovádějí se adekvátním zotavením při léčbě, gramnegativní bakterie izolované a testované na odolnost vůči antibiotikům.

Kdy vyhledat lékařskou péči o infekce bakteriemi přenášejícími NDM-1

Každá osoba, u které byla diagnostikována infekce způsobená NDM-1 a stále má příznaky infekce, musí vyhledat lékařskou péči, i když užívá antibiotika. V současné době je většina lidí s diagnostikovanými bakteriálními infekcemi NDM-1 hospitalizována, ale někteří lidé jsou propuštěni a posláni domů, často s „domovem“ v jiné zemi. Tito lidé by měli okamžitě vyhledat lékařskou péči, aby se zabránilo dalšímu šíření infekce. Kromě toho by měl každý, kdo vyvine infekci gramnegativními bakteriemi, který měl jakýkoli blízký kontakt s někým, o kterém je známo, že má bakterie NDM-1, buď jako infekce, nebo jako nosič, vyhledat lékařskou péči a informovat ošetřovatele o svém potenciálu spojení s bakteriemi NDM-1.

Jak se identifikují bakterie, které produkují NDM-1?

Přestože je běžnou praxí testovat všechny bakterie izolované od infikovaného pacienta, některé nemocnice nemusí testovat rezistenci na karbapenem, protože rezistence na ni je v současné době ve většině průmyslových zemí relativně vzácná. I když se tato situace může rychle změnit, pokud gram-negativní izoláty vykazují rezistenci na peniciliny, pravděpodobně by měly být testovány na rezistenci na karbapenem. Pokud je známo, že pacient cestuje do oblastí, kde se často vyskytuje NDM-1 (Indie, Pákistán), měly by být izolované gramnegativní bakterie okamžitě testovány na rezistenci na karbapenem. Tento test však neurčuje, že infikující bakterie mají NDM-1, protože existuje několik dalších enzymů (například Klebsiella pneumoniae karbapenemáza nazývaná také KPC), které mohou způsobit rezistenci vůči karbapenémům, ale nejsou tak účinné jako NDM- 1. Pokud se bakteriální kmen rezistentní na karbapenem získá z pacienta, měly by být bakterie odeslány do státní zdravotnické laboratoře nebo do amerických středisek pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) pro specifické testování na NDM-1, protože testování na NDM- 1 není běžně k dispozici. Pacienti, kteří mají bakterie izolované ze svého infekčního místa, kteří mají detekovatelný NDM-1 státem nebo zařízeními CDC, jsou s konečnou platností diagnostikováni jako infikovaní bakteriemi, které produkují NDM-1.

Jaká je léčba infekce způsobené bakteriemi, které vytvářejí NDM-1?

Nejlepší léčbou infekce způsobené bakteriemi, které vytvářejí NDM-1, je určit, která antibiotika je kmen NDM-1 citlivý (ne rezistentní) a použít tato antibiotika k léčbě pacientů. Jedno antibiotikum, colistin, které se zřídka používá kvůli své toxicitě, je často jediným antibiotikem, na které jsou bakterie produkující NDM-1 citlivé. Některé bakterie produkující NDM-1 však prokázaly citlivost na tigecyklin (Tygacil) a několik na aztreonam (Azactam). Tato antibiotika by se však neměla používat, aniž by se nejprve stanovil vzorec rezistence / citlivosti pro jednotlivý infikující bakteriální kmen. Protibiotická rezistence / citlivost bakterií se běžně provádí v laboratořích, které pěstují izolované bakteriální kmeny v přítomnosti disků impregnovaných antibiotiky. Rezistentní bakterie dorůstají až k okraji disku, zatímco bakterie náchylné k inhibici nebo zabíjení antibiotikem ponechávají volný prostor bez růstu, který sahá od okraje disku. Čím větší je volný prostor, tím citlivější je bakteriální kmen na antibiotikum (viz příklad, obrázek 2). Většina bakterií produkujících NDM-1 nevykazuje žádný volný prostor. Jedním z problémů tohoto testu je, že získání výsledků trvá asi dva dny.

Kirby-Bauerův diskový test na odolnost vůči antibiotikům / citlivost. ZDROJ: CDC / Gilda L. Jones

Vědci z GlaxoSmithKline identifikovali novou antibiotickou sloučeninu, která může inhibovat funkci bakteriální topoisomerázy u bakterií obsahujících NDM-1. V důsledku toho je bakteriální replikace (růst) inhibována nebo zastavena. Sloučenina bohužel neprošla žádnými klinickými zkouškami a není pravděpodobné, že bude komerčně dostupná velmi brzy, protože v současné době nejsou naplánována žádná klinická hodnocení.

Jaká je prognóza pro člověka infikovaného bakteriemi produkujícími NDM-1?

Prognóza (výsledek) u osoby infikované NDM-1 souvisí s celkovým stavem pacienta v době diagnózy a vhodné léčby. Obecně mají pacienti s bakteriemi rezistentními na antibiotika více komplikací a delší pobyt v nemocnici než pacienti, kteří mají organismy citlivé na antibiotika. Čím rychleji se prokáže, že bakterie obsahují NDM-1, tím rychlejší vhodná léčba může začít a lepší prognóza pro pacienta. Pokud jsou bakterie produkující NDM-1 citlivé na kolistin, je prognóza obvykle dobrá. Pacienti s respirátory, imunokompromitovanými pacienty a pacienti v jednotkách intenzivní péče však mají více střeženou prognózu.

Lze zabránit infekcím bakteriemi obsahujícími NDM-1?

Pravděpodobnost infekce bakteriemi obsahujícími NDM-1 může být snížena nebo dokonce zabráněna poměrně jednoduchými hygienickými metodami, které zahrnují mytí rukou, přiměřené ošetření vodních zdrojů, mytí zeleniny a vyhýbání se oblastem a lidem, o nichž je známo, že uchovávají bakterie produkující NDM-1. Měly by být použity obvyklé ochranné metody dostupné v nemocnicích. Pacienti s bakteriemi NDM-1 by měli být léčeni jako pacienti s MRSA, v soukromé místnosti s rukavicemi a pro pečovatele a návštěvníky by měly být k dispozici masky a šaty.

Pro bakterie, které produkují NDM-1, není k dispozici žádná vakcína, a je nepravděpodobné, že by se vyvinula, protože tolik bakteriálních kmenů může mít potenciál produkovat NDM-1, jsou-li uvedeny příslušné geny.

Proč se lékaři a vědci zajímají o bakterie s NDM-1?

Mnoho lékařských pečovatelů a výzkumných pracovníků se obává NDM-1, protože činí některá z nejužitečnějších a nejúčinnějších antibiotik (karbapenemy) neúčinnými. Tato antibiotika jsou často léky volby pro těžké infekce. Kromě toho, protože gen bla _NDM-1, který produkuje enzym, je často spojován s jinými geny, které kódují jiné faktory rezistence vůči antibiotikům, mají obavy, že taková rezistence bude rychle předána většině gramnegativních bakterií, čímž se vytvoří obrovský skupina bakterií rezistentních na většinu v současnosti používaných antibiotik. Přestože je nepravděpodobné, že by se toto šíření považovalo za pandemii, jako je ptačí chřipka nebo prasečí chřipka, mohou nákazy způsobené bakteriemi NDM-1 vést k vysoké úmrtnosti. Výzkumníci se také obávají, že současné testy citlivosti na antibiotika mohou často trvat minimálně dva dny, což může být u kriticky infikovaného pacienta dlouhou dobu, než bude léčeno antibiotiky, které nemusí mít schopnost inhibovat nebo zabít infekční bakterie.

Oblast výzkumu na NDM-1 je v současné době velmi aktivní. V blízké budoucnosti by mělo dojít k mnoha vývojům klinických diagnostických metod, plánů léčby antibiotiky a antibiotik. Počet lidí infikovaných bakteriemi NDM-1 a přenášejících bakterie NDM-1 bohužel pravděpodobně rychle vzroste. Vědci plánují pokusit se držet krok před těmito potenciálně nebezpečnými bakteriemi rezistentními na antibiotika, ale neexistuje žádná záruka, že budou úspěšní. Prevence infekce je nejlepší obranou proti těmto bakteriím.

Kde mohou lidé najít další informace o bakteriích produkujících NDM-1?

„Detekce izolátů Enterobacteriaceae nesoucích metalo-beta-laktamázu“ - Spojené státy, 2010. „Centra pro kontrolu a prevenci nemocí

"Pokyny pro kontrolu infekcí Enterobacteriaceae produkujícím karbapenem nebo rezistentní na karbapenemázu v zařízeních akutní péče." Centra pro kontrolu a prevenci nemocí